Buparlisib (BKM120) u pacientů s rekurentním/refrakterním lymfomem primárního centrálního nervového systému (PCNSL) a rekurentním/refrakterním lymfomem sekundárního centrálního nervového systému (SCNSL)

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí být schopni porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochotni jej podepsat.
• Subjektům musí být v den udělení souhlasu se studií alespoň 18 let.
• Histologicky dokumentovaný PCNSL nebo SCNSL. U pacientů se SCNSL je nutné provést cytologii nebo tkáňovou biopsii dokumentující lymfomatózní postižení CNS
• Pacienti musí mít relabující/refrakterní PCNSL nebo relabující/refrakterní SCNSL
• Všichni pacienti musí podstoupit alespoň jednu předchozí terapii zaměřenou na CNS. Počet opakování není nijak omezen.
• Pacienti s parenchymálními lézemi musí mít jednoznačný důkaz o progresi onemocnění na zobrazení (MRI mozku nebo CT hlavy) 21 dní před registrací do studie. U pacientů pouze s leptomeningeálním onemocněním musí cytologie CSF dokumentovat lymfomové buňky a/nebo zobrazovací nálezy konzistentní s onemocněním CSF 21 dní před registrací studie.
• Účastníci musí mít výkonnostní stav Karnofsky (KPS) ≥ 50.
• Účastníci musí mít adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů prokazující:

Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5x 109/l

• Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l a žádná transfuze krevních destiček během posledních 14 dnů před registrací do studie
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl a žádná transfuze červených krvinek (RBC) během posledních 14 dnů před registrací do studie
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 1,5násobek ULN.

• Sérový bilirubin ≤ horní hranice normy; nebo celkový bilirubin ≤ 2,0x ULN s přímým bilirubinem v normálním rozmezí u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem.

  • Účastníci musí být schopni užívat léky perorálně.
  • Pacienti musí být schopni tolerovat vyšetření magnetickou rezonancí.
  • Pacienti musí být schopni tolerovat lumbální punkci a/nebo Ommaya tapy.
  • Účastníci se musí zotavit na stupeň toxicity 1 z předchozí terapie.
  • Účastníci musí být schopni předložit 20 neobarvených sklíček z počáteční tkáňové diagnózy pro potvrzení diagnózy a korelační studie
  • Očekávaná délka života > 3 měsíce (podle názoru zkoušejícího) Poznámka: Předchozí transplantace autologních kmenových buněk a ozařování do CNS NENÍ vylučovacím kritériem. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk JE vylučovacím kritériem.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s SCNSL aktivně užívající léčbu extra-CNS onemocnění jsou vyloučeni. U pacienta by mělo dojít k úplnému vymizení systémového onemocnění, které nevyžaduje další systémovou léčbu (např. udržovací rituximab nebo decadron).
• Pacient byl předtím léčen inhibitorem PI3K, inhibitorem AKT nebo inhibitorem mTOR (např. rapamycin, MK2206, perifosin atd.).
• Pacient současně užívá jiná schválená nebo zkoušená antineoplastika
• Pacient podstoupil chemoterapii nebo cílenou protinádorovou terapii, monoklonální protilátky ≤ 4 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, nebo 6 týdnů pro nitrosomočovinu nebo mitomycin-C před zahájením léčby studovaným lékem, nebo se u pacienta neobjevily vedlejší účinky takové terapie
• Pacient, který podstoupil širokopásmovou radioterapii ≤ 4 týdny nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku nebo který se nezotavil na stupeň 1 nebo lepší ze souvisejících vedlejších účinků takové terapie (kromě alopecie)
• Pacient potřebuje více než 8 mg dexamethasonu denně nebo ekvivalent
• Pacient užívá antiepileptikum indukující enzym (EIAED), včetně fenobarbitalu, fenytoinu, fosfenytoinu, primidonu, karbamazepinu, oxkarbazepinu, eslikarbazepinu, rufinamidu a felbamátu. Účastníci musí být mimo EIAED alespoň dva týdny před zahájením studie
• Pacient užívá lék, o kterém je známo, že je silným inhibitorem nebo induktorem izoenzymu CYP3A. Účastníci musí být bez silných inhibitorů a induktorů CYP3A alespoň dva týdny před zahájením studie.
• Pacient užívá lék se známým rizikem na podporu prodloužení QT intervalu a Torsade de Pointes Pacient v současné době užívá bylinné přípravky nebo léky. Účastníci by měli přestat užívat bylinné léky 7 dní před první dávkou studovaného léku.
• Pacient užívá warfarin nebo jakýkoli jiný antikoagulant odvozený od Coumadinu. Pacienti musí užívat antikoagulancia odvozená od Coumadinu alespoň sedm dní před zahájením léčby studovaným lékem. Je povolen nízkomolekulární heparin
• Pacient má v anamnéze alergické reakce na sloučeniny podobného chemického nebo biologického složení jako buparlisib
• Pacient má nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, chronického onemocnění jater, chronického onemocnění ledvin, pankreatitidy, chronického plicního onemocnění nebo psychiatrického onemocnění nebo sociálních situací, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Pacient má akutní virovou hepatitidu nebo v anamnéze chronickou nebo aktivní infekci HBV nebo HCV
• Pacient má aktivní souběžnou malignitu vyžadující aktivní léčbu.
• Je známo, že pacient má infekci virem lidské imunodeficience (HIV).
• Pacient má jakékoli závažné psychiatrické onemocnění, které by narušovalo účast ve studii, jak určil výzkumník studie
• Pacient má úzkost ≥ CTCAE stupně 3
• Pacient má průjem ≥ CTCAE stupně 2 Pacient má skóre ≥12 v dotazníku PHQ-9
• Pacient zvolí odpověď „1, 2 nebo 3“ na otázku číslo 9 v dotazníku PHQ-9 týkající se potenciálu pro sebevražedné myšlenky nebo myšlenky (nezávisle na celkovém skóre PHQ-9).
• Pacient má skóre na stupnici nálady GAD-7 ≥15.
• Pacient má lékařsky zdokumentovanou anamnézu nebo aktivní depresivní epizodu, bipolární poruchu (I nebo II), obsedantně-kompulzivní poruchu, schizofrenii, v anamnéze sebevražedný pokus nebo sebevražedné myšlenky nebo vražedné myšlenky (např. riziko ublížení sobě nebo jiným).
• Pacient má aktivní srdeční onemocnění nebo srdeční dysfunkci včetně některé z následujících:
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) 50 %, jak je stanoveno skenováním s vícenásobným hradlováním (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
• QTc > 480 ms na screeningovém EKG (s použitím vzorce QTcF)
• Angina pectoris, která vyžaduje použití antianginózních léků
• Ventrikulární arytmie s výjimkou benigních předčasných komorových kontrakcí
• Supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky
• Abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor
• Chlopenní onemocnění s dokumentovaným zhoršením srdeční funkce
• Symptomatická perikarditida
• Infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, dokumentovaný přetrvávajícími zvýšenými srdečními enzymy nebo přetrvávajícími abnormalitami pohybu regionální stěny při hodnocení funkce ejekční frakce levé komory
• Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
• Dokumentovaná kardiomyopatie
• Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
• Pacient je v současné době léčen medikací prodlužující QT interval, o které je známo, že má riziko indukce Torsades de Pointes, a léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie.
• Pacient má poškozenou gastrointestinální funkci nebo gastrointestinální onemocnění ovlivňující absorpci buparlisibu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo rozsáhlá resekce tenkého střeva).
• Pacient má špatně kontrolovaný diabetes mellitus s glykosylovaným hemoglobinem > 8 % nebo špatně kontrolovaný diabetes mellitus vyvolaný steroidy s glykosylovaným hemoglobinem > 8 %.
• Pacient podstoupil rozsáhlou systémovou operaci ≤ 2 týdny před zahájením zkušební léčby nebo se nezotavil z vedlejších účinků takové operace.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící (kojící), kde je těhotenství definováno jako stav ženy od početí do ukončení gestace, potvrzený pozitivním laboratorním testem hCG v séru > 5 mIU/ml.
• Pacienti, kteří podstoupili alogenní transplantaci kmenových buněk.