Buparlisibe (BKM120) em pacientes com linfoma primário recorrente/refratário do sistema nervoso central (PCNSL) e linfoma secundário recorrente/refratário do sistema nervoso central (SCNSL)

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ser capazes de entender e estar dispostos a assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Os indivíduos devem ter pelo menos 18 anos de idade no dia do consentimento para o estudo.
• PCNSL ou SCNSL documentados histologicamente. Pacientes com SCNSL precisam ter citologia ou biópsia de tecido documentando o envolvimento linfomatoso do SNC
• Os pacientes devem ter PCNSL recidivante/refratário ou SCNSL recidivante/refratário
• Todos os pacientes precisam ter recebido pelo menos uma terapia dirigida ao SNC anterior. Não há restrição quanto ao número de recorrências.
• Os pacientes com lesões parenquimatosas devem ter evidências inequívocas de progressão da doença em exames de imagem (ressonância magnética do cérebro ou tomografia computadorizada da cabeça) 21 dias antes do registro no estudo. Para pacientes apenas com doença leptomeníngea, a citologia do LCR deve documentar as células do linfoma e/ou achados de imagem consistentes com a doença do LCR 21 dias antes do registro do estudo.
• Os participantes devem ter um status de desempenho Karnofsky (KPS) de ≥ 50.
• Os participantes devem ter medula óssea adequada e função de órgão demonstrada por:

Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5x 109/L

• Plaquetas ≥ 100 x 109/L e nenhuma transfusão de plaquetas nos últimos 14 dias antes do registro no estudo
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL e nenhuma transfusão de glóbulos vermelhos (RBC) nos últimos 14 dias antes do registro no estudo
• Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 1,5 vezes o LSN.

• Bilirrubina sérica ≤ limite superior do normal; ou bilirrubina total ≤ 2,0x o LSN com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com Síndrome de Gilbert bem documentada.

  • Os participantes devem ser capazes de tomar medicação oral.
  • Os pacientes devem ser capazes de tolerar exames de ressonância magnética.
  • Os pacientes devem ser capazes de tolerar punção lombar e/ou punções Ommaya.
  • Os participantes devem ter recuperado a toxicidade de grau 1 da terapia anterior.
  • Os participantes devem ser capazes de enviar 20 lâminas não coradas do diagnóstico inicial do tecido para confirmação do diagnóstico e estudos correlativos
  • Expectativa de vida de > 3 meses (na opinião do investigador) Nota: O transplante autólogo de células-tronco anterior, bem como a radiação para o SNC, NÃO é um critério de exclusão. O transplante alogênico prévio de células-tronco é um critério de exclusão.

Critério de exclusão:

• Pacientes com SCNSL recebendo tratamento ativo para doença extra-SNC são excluídos. O paciente deve ter resolução completa de sua doença sistêmica sem necessidade de terapia sistêmica adicional (por exemplo, rituximabe ou decadron de manutenção).
• O paciente recebeu tratamento anterior com um inibidor de PI3K, inibidor de AKT ou inibidor de mTOR (por exemplo, rapamicina, MK2206, perifosina, etc.).
• O paciente está usando concomitantemente outros agentes antineoplásicos aprovados ou em investigação
• O paciente recebeu quimioterapia ou terapia anticancerígena direcionada, anticorpos monoclonais ≤ 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for menor, ou 6 semanas para nitrosouréia ou mitomicina-C antes de iniciar o medicamento do estudo, ou o paciente não recuperou os efeitos colaterais de tal terapia
• Paciente que recebeu radioterapia de campo amplo ≤ 4 semanas ou radiação de campo limitado para paliação ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperou para grau 1 ou melhor de efeitos colaterais relacionados a tal terapia (exceto alopecia)
• O paciente requer mais de 8 mg de dexametasona diariamente ou o equivalente
• O paciente está tomando uma droga antiepiléptica indutora de enzimas (EIAED), incluindo fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína, primidona, carbamazepina, oxcarbazepina, eslicarbazepina, rufinamida e felbamato. Os participantes devem estar fora de qualquer EIAED por pelo menos duas semanas antes de iniciar o medicamento do estudo
• O paciente está tomando um medicamento conhecido por ser um forte inibidor ou indutor da isoenzima CYP3A. Os participantes devem estar sem fortes inibidores e indutores de CYP3A por pelo menos duas semanas antes de iniciar o medicamento do estudo.
• O paciente está tomando um medicamento com risco conhecido de promover o prolongamento do intervalo QT e Torsade de Pointes. O paciente está usando preparações à base de ervas ou medicamentos. Os participantes devem parar de usar medicamentos fitoterápicos 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• O paciente está usando varfarina ou qualquer outro anticoagulante derivado de Coumadin. Os pacientes devem estar sem anticoagulantes derivados de Coumadin por pelo menos sete dias antes de iniciar o medicamento do estudo. Heparina de baixo peso molecular é permitida
• O paciente tem histórico de reações alérgicas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao buparlisibe
• O paciente tem uma doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso, doença hepática crônica, doença renal crônica, pancreatite, doença pulmonar crônica ou doença psiquiátrica ou situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• O paciente tem hepatite viral aguda ou história de infecção crônica ou ativa por HBV ou HCV
• O paciente tem uma malignidade concomitante ativa que requer terapia ativa.
• O paciente é conhecido por ter infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• O paciente tem qualquer doença psiquiátrica grave que possa interferir na participação no estudo, conforme determinado pelo investigador do estudo
• O paciente tem ≥ CTCAE grau 3 de ansiedade
• O paciente tem diarreia ≥ CTCAE grau 2 O paciente tem uma pontuação ≥12 no questionário PHQ-9
• O paciente seleciona uma resposta de "1, 2 ou 3" para a pergunta número 9 do questionário PHQ-9 em relação ao potencial para pensamentos ou ideação suicida (independente da pontuação total do PHQ-9).
• O paciente tem uma pontuação na escala de humor GAD-7 ≥15.
• O paciente tem histórico clinicamente documentado ou episódio depressivo maior ativo, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, histórico de tentativa ou ideação suicida ou ideação homicida (p. risco de causar danos a si mesmo ou a outros).
• O paciente tem doença cardíaca ativa ou disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF), 50%, conforme determinado por aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
• QTc>480msec no ECG de triagem (usando a fórmula QTcF)
• Angina pectoris que requer o uso de medicamentos antianginosos
• Arritmias ventriculares exceto para contrações ventriculares prematuras benignas
• Arritmias supraventriculares e nodais que requerem marca-passo ou não controladas com medicamentos
• Anormalidade de condução que requer um marca-passo
• Doença valvar com comprometimento documentado da função cardíaca
• pericardite sintomática
• Infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes ou anormalidades persistentes do movimento da parede regional na avaliação da função da fração de ejeção do ventrículo esquerdo
• História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
• Cardiomiopatia documentada
• Síndrome do QT longo congênito
• O paciente está atualmente recebendo tratamento com medicação de prolongamento do intervalo QT conhecido por ter um risco de induzir Torsades de Pointes, e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo.
• O paciente tem função gastrointestinal prejudicada ou doença gastrointestinal que afeta a absorção de buparlisibe (p. doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção extensa do intestino delgado).
• O paciente tem diabetes melito mal controlado com hemoglobina glicosilada > 8% ou diabetes melito induzido por esteroides mal controlado com hemoglobina glicosilada > 8%.
• Paciente submetido a cirurgia sistêmica de grande porte ≤ 2 semanas antes do início do tratamento experimental ou que não se recuperou dos efeitos colaterais dessa cirurgia.
• Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como um estado da mulher após a concepção até o término da gestação, confirmada por teste laboratorial de hCG sérico positivo > 5 mIU/mL.
• Pacientes que receberam transplantes alogênicos de células-tronco.