Buparlisib (BKM120) en pacientes con linfoma primario del sistema nervioso central (PCNSL) recurrente/refractario y linfoma secundario del sistema nervioso central (SCNSL) recurrente/refractario

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Los sujetos deben tener al menos 18 años de edad el día de dar su consentimiento para el estudio.
• PCNSL o SCNSL documentados histológicamente. Los pacientes con SCNSL necesitan una citología o una biopsia de tejido que documente la afectación linfomatosa del SNC
• Los pacientes deben tener LPSNC recidivante/refractario o SCNSL recidivante/refractario
• Todos los pacientes deben haber recibido al menos una terapia previa dirigida al SNC. No hay restricción en el número de recurrencias.
• Los pacientes con lesiones parenquimatosas deben tener evidencia inequívoca de progresión de la enfermedad en imágenes (IRM del cerebro o TC de la cabeza) 21 días antes del registro en el estudio. Para los pacientes con enfermedad leptomeníngea únicamente, la citología del LCR debe documentar las células de linfoma y/o los hallazgos de imágenes compatibles con la enfermedad del LCR 21 días antes del registro en el estudio.
• Los participantes deben tener un estado funcional de Karnofsky (KPS) de ≥ 50.
• Los participantes deben tener una función adecuada de la médula ósea y los órganos demostrada por:

Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5x 109/L

• Plaquetas ≥ 100 x 109/L y sin transfusión de plaquetas en los últimos 14 días antes del registro en el estudio
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL y sin transfusión de glóbulos rojos (RBC) en los últimos 14 días antes del registro en el estudio
• Razón Internacional Normalizada (INR) ≤ 1.5
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 1,5 veces el LSN.

• Bilirrubina sérica ≤ límite superior de lo normal; o bilirrubina total ≤ 2.0x el ULN con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con Síndrome de Gilbert bien documentado.

  • Los participantes deben poder tomar medicamentos orales.
  • Los pacientes deben ser capaces de tolerar las resonancias magnéticas.
  • Los pacientes deben poder tolerar la punción lumbar y/o las punciones Ommaya.
  • Los participantes deben haberse recuperado a la toxicidad de grado 1 de la terapia anterior.
  • Los participantes deben poder enviar 20 portaobjetos sin teñir del diagnóstico tisular inicial para la confirmación del diagnóstico y los estudios correlativos.
  • Esperanza de vida de > 3 meses (en opinión del investigador) Nota: El trasplante autólogo previo de células madre, así como la radiación al SNC, NO son criterios de exclusión. El trasplante alogénico previo de células madre ES un criterio de exclusión.

Criterio de exclusión:

• Se excluyen los pacientes con SCNSL que reciben activamente tratamiento para enfermedad extra-SNC. El paciente debe tener una resolución completa de su enfermedad sistémica que no requiera terapia sistémica adicional (p. mantenimiento rituximab o decadron).
• El paciente ha recibido tratamiento previo con un inhibidor de PI3K, un inhibidor de AKT o un inhibidor de mTOR (p. rapamicina, MK2206, perifosina, etc.).
• El paciente está usando simultáneamente otros agentes antineoplásicos aprobados o en investigación.
• El paciente ha recibido quimioterapia o terapia dirigida contra el cáncer, anticuerpos monoclonales ≤ 4 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto, o 6 semanas para nitrosourea o mitomicina-C antes de comenzar con el fármaco del estudio, o el paciente no se ha recuperado de los efectos secundarios. de tal terapia
• Paciente que haya recibido radioterapia de campo amplio ≤ 4 semanas o radiación de campo limitado para paliación ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se haya recuperado al grado 1 o mejor de los efectos secundarios relacionados con dicha terapia (excepto alopecia)
• El paciente requiere más de 8 mg de dexametasona al día o el equivalente
• El paciente está tomando un fármaco antiepiléptico inductor de enzimas (EIAED), que incluye fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína, primidona, carbamazepina, oxcarbazepina, eslicarbazepina, rufinamida y felbamato. Los participantes deben estar fuera de cualquier EIAED durante al menos dos semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio.
• El paciente está tomando un fármaco conocido por ser un potente inhibidor o inductor de la isoenzima CYP3A. Los participantes deben estar sin inhibidores e inductores potentes de CYP3A durante al menos dos semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio.
• El paciente está tomando un fármaco con riesgo conocido para promover la prolongación del intervalo QT y Torsade de Pointes. El paciente actualmente está usando preparaciones o medicamentos a base de hierbas. Los participantes deben dejar de usar medicamentos a base de hierbas 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• El paciente está usando warfarina o cualquier otro anticoagulante derivado de Coumadin. Los pacientes deben estar sin anticoagulantes derivados de Coumadin durante al menos siete días antes de comenzar el fármaco del estudio. Se permite la heparina de bajo peso molecular
• El paciente tiene antecedentes de reacciones alérgicas a compuestos de composición química o biológica similar a buparlisib
• El paciente tiene una enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, enfermedad hepática crónica, enfermedad renal crónica, pancreatitis, enfermedad pulmonar crónica o enfermedad psiquiátrica o situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• El paciente tiene hepatitis viral aguda o antecedentes de infección crónica o activa por VHB o VHC
• El paciente tiene una neoplasia maligna concurrente activa que requiere terapia activa.
• Se sabe que el paciente tiene infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• El paciente tiene alguna enfermedad psiquiátrica grave que podría interferir con la participación en el ensayo según lo determine el investigador del estudio.
• El paciente tiene ≥ CTCAE grado 3 de ansiedad
• El paciente tiene diarrea de grado ≥ CTCAE 2 El paciente tiene una puntuación ≥ 12 en el cuestionario PHQ-9
• El paciente selecciona una respuesta de "1, 2 o 3" a la pregunta número 9 en el cuestionario PHQ-9 con respecto al potencial de pensamientos o ideas suicidas (independientemente de la puntuación total del PHQ-9).
• El paciente tiene una puntuación en la escala del estado de ánimo GAD-7 ≥15.
• El paciente tiene antecedentes médicamente documentados o un episodio depresivo mayor activo, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intento o ideación suicida, o ideación homicida (p. riesgo de hacerse daño a sí mismo o a los demás).
• El paciente tiene una enfermedad cardíaca activa o una disfunción cardíaca que incluye cualquiera de los siguientes:
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) < 50 % según lo determinado por exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA, por sus siglas en inglés) o ecocardiograma (ECHO, por sus siglas en inglés)
• QTc>480 mseg en el ECG de detección (usando la fórmula QTcF)
• Angina de pecho que requiere el uso de medicamentos antianginosos
• Arritmias ventriculares excepto contracciones ventriculares prematuras benignas
• Arritmias supraventriculares y nodales que requieren marcapasos o no se controlan con medicación
• Anomalía de la conducción que requiere un marcapasos
• Enfermedad valvular con compromiso documentado de la función cardíaca
• Pericarditis sintomática
• Infarto de miocardio en los últimos 6 meses, documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes o anomalías persistentes del movimiento de la pared regional en la evaluación de la función de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo
• Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
• Miocardiopatía documentada
• Síndrome de QT largo congénito
• El paciente actualmente está recibiendo tratamiento con medicamentos que prolongan el intervalo QT que se sabe que tienen un riesgo de inducir Torsades de Pointes, y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio.
• El paciente tiene alteración de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que afecta la absorción de buparlisib (p. enfermedades ulcerativas, náusea no controlada, vómito, diarrea, síndrome de malabsorción o resección extensa del intestino delgado).
• El paciente tiene diabetes mellitus mal controlada con una hemoglobina glicosilada >8 % o diabetes mellitus inducida por esteroides mal controlada con una hemoglobina glicosilada >8 %.
• Paciente sometido a cirugía sistémica mayor ≤ 2 semanas antes de comenzar el tratamiento de prueba o que no se haya recuperado de los efectos secundarios de dicha cirugía.
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como un estado de una mujer después de la concepción hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG sérica positiva de > 5 mIU/mL.
• Pacientes que han recibido trasplantes alogénicos de células madre.