Buparlisib (BKM120) in pazienti con linfoma primitivo del sistema nervoso centrale (PCNSL) ricorrente/refrattario e linfoma secondario del sistema nervoso centrale (SCNSL) ricorrente/refrattario

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono essere in grado di comprendere ed essere disposti a firmare un documento di consenso informato scritto.
• I soggetti devono avere almeno 18 anni di età il giorno del consenso allo studio.
• PCNSL o SCNSL documentato istologicamente. I pazienti con SCNSL devono sottoporsi a citologia o biopsia tissutale che documentino il coinvolgimento linfomatoso del SNC
• I pazienti devono avere PCNSL recidivato/refrattario o SCNSL recidivato/refrattario
• Tutti i pazienti devono aver ricevuto almeno una precedente terapia diretta al sistema nervoso centrale. Non ci sono restrizioni sul numero di recidive.
• I pazienti con lesioni parenchimali devono avere evidenza inequivocabile di progressione della malattia all'imaging (MRI del cervello o TC della testa) 21 giorni prima della registrazione allo studio. Per i pazienti con sola malattia leptomeningea, la citologia del liquor deve documentare cellule di linfoma e/o risultati di imaging coerenti con la malattia del liquor 21 giorni prima della registrazione allo studio.
• I partecipanti devono avere un Karnofsky performance status (KPS) di ≥ 50.
• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi dimostrata da:

Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L

• Piastrine ≥ 100 x 109/L e nessuna trasfusione di piastrine negli ultimi 14 giorni prima della registrazione allo studio
• Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL e nessuna trasfusione di globuli rossi (RBC) negli ultimi 14 giorni prima della registrazione allo studio
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤ 1,5
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 1,5 volte l'ULN.

• Bilirubina sierica ≤ limite superiore della norma; o bilirubina totale ≤ 2,0 volte l'ULN con bilirubina diretta entro il range normale in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata.

  • I partecipanti devono essere in grado di assumere farmaci per via orale.
  • I pazienti devono essere in grado di tollerare le scansioni MRI.
  • I pazienti devono essere in grado di tollerare la puntura lombare e/o il colpetto Ommaya.
  • I partecipanti devono essersi ripresi alla tossicità di grado 1 dalla terapia precedente.
  • I partecipanti devono essere in grado di inviare 20 vetrini non colorati dalla diagnosi tissutale iniziale per la conferma della diagnosi e studi correlati
  • Aspettativa di vita > 3 mesi (secondo l'opinione dello sperimentatore) Nota: il precedente trapianto autologo di cellule staminali e le radiazioni al sistema nervoso centrale NON sono un criterio di esclusione. Un precedente trapianto di cellule staminali allogeniche è un criterio di esclusione.

Criteri di esclusione:

• Sono esclusi i pazienti con SCNSL che ricevono attivamente un trattamento per la malattia extra-SNC. Il paziente dovrebbe avere una risoluzione completa della sua malattia sistemica che non richieda una terapia sistemica aggiuntiva (ad es. rituximab o decadron di mantenimento).
• Il paziente ha ricevuto un precedente trattamento con un inibitore PI3K, un inibitore AKT o un inibitore mTOR (ad es. rapamicina, MK2206, perifosina, ecc.).
• Il paziente utilizza contemporaneamente altri agenti antineoplastici approvati o sperimentali
• Il paziente ha ricevuto chemioterapia o terapia antitumorale mirata, anticorpi monoclonali ≤ 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, o 6 settimane per nitrosourea o mitomicina-C prima di iniziare il farmaco in studio, o il paziente non si è ripreso dagli effetti collaterali di tale terapia
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ad ampio campo ≤ 4 settimane o radiazioni a campo limitato per la palliazione ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi al grado 1 o superiore dagli effetti collaterali correlati di tale terapia (tranne l'alopecia)
• Il paziente richiede più di 8 mg di desametasone al giorno o equivalente
• Il paziente sta assumendo un farmaco antiepilettico induttore enzimatico (EIAED), inclusi fenobarbital, fenitoina, fosfenitoina, primidone, carbamazepina, oxcarbazepina, eslicarbazepina, rufinamide e felbamato. I partecipanti devono essere fuori da qualsiasi EIAED per almeno due settimane prima di iniziare il farmaco in studio
• Il paziente sta assumendo un farmaco noto per essere un forte inibitore o induttore dell'isoenzima CYP3A. I partecipanti devono essere privi di potenti inibitori e induttori del CYP3A per almeno due settimane prima di iniziare il farmaco in studio.
• Il paziente sta assumendo un farmaco con rischio noto per promuovere il prolungamento dell'intervallo QT e Torsade de Pointes Il paziente sta attualmente utilizzando preparati a base di erbe o farmaci. I partecipanti devono interrompere l'uso di farmaci a base di erbe 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Il paziente sta usando warfarin o qualsiasi altro anticoagulante derivato da Coumadin. I pazienti devono sospendere gli anticoagulanti derivati ​​da Coumadin per almeno sette giorni prima di iniziare il farmaco in studio. È consentita l'eparina a basso peso molecolare
• Il paziente ha una storia di reazioni allergiche a composti di composizione chimica o biologica simile a buparlisib
• Il paziente ha una malattia intercorrente incontrollata, inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, malattia epatica cronica, malattia renale cronica, pancreatite, malattia polmonare cronica o malattia psichiatrica o situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Il paziente ha un'epatite virale acuta o una storia di infezione da HBV o HCV cronica o attiva
• Il paziente ha un tumore maligno concomitante attivo che richiede una terapia attiva.
• Il paziente è noto per avere un'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• - Il paziente ha una grave malattia psichiatrica che interferirebbe con la partecipazione allo studio, come determinato dallo sperimentatore dello studio
• Il paziente ha ansia di grado ≥ CTCAE 3
• Il paziente ha diarrea di grado 2 CTCAE ≥ Il paziente ha un punteggio ≥12 nel questionario PHQ-9
• Il paziente seleziona una risposta di "1, 2 o 3" alla domanda numero 9 sul questionario PHQ-9 riguardante il potenziale di pensieri suicidari o ideazione (indipendentemente dal punteggio totale del PHQ-9).
• Il paziente ha un punteggio della scala dell'umore GAD-7 ≥15.
• Il paziente ha una storia documentata dal punto di vista medico di episodio depressivo maggiore attivo, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, una storia di tentativo o ideazione suicidaria o ideazione omicida (ad es. rischio di arrecare danno a se stessi o ad altri).
• Il paziente ha una malattia cardiaca attiva o una disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti:
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ,50% come determinato dalla scansione MUGA (Multiple Gated Acquisition) o dall'ecocardiogramma (ECHO)
• QTc>480 msec all'ECG di screening (utilizzando la formula QTcF)
• Angina pectoris che richiede l'uso di farmaci antianginosi
• Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne
• Aritmie sopraventricolari e linfonodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci
• Anomalie di conduzione che richiedono un pacemaker
• Malattia valvolare con compromissione documentata della funzione cardiaca
• Pericardite sintomatica
• Infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, documentato da enzimi cardiaci elevati persistenti o anomalie del movimento parietale regionale persistente alla valutazione della funzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra
• Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
• Cardiomiopatia documentata
• Sindrome congenita del QT lungo
• Il paziente è attualmente in trattamento con un farmaco che prolunga l'intervallo QT noto per avere un rischio di indurre torsioni di punta e il trattamento non può essere interrotto o passato a un altro farmaco prima di iniziare il farmaco in studio.
• Il paziente ha una funzione gastrointestinale compromessa o una malattia gastrointestinale che compromette l'assorbimento di buparlisib (ad es. malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione estesa dell'intestino tenue).
• Il paziente ha un diabete mellito scarsamente controllato con un'emoglobina glicosilata >8% o un diabete mellito indotto da steroidi scarsamente controllato con un'emoglobina glicosilata >8%.
• Paziente sottoposto a chirurgia sistemica maggiore ≤ 2 settimane prima dell'inizio del trattamento di prova o che non si è ripreso dagli effetti collaterali di tale intervento chirurgico.
• Donne in gravidanza o allattamento (allattamento), dove la gravidanza è definita come uno stato di una donna dopo il concepimento fino al termine della gestazione, confermato da un test di laboratorio hCG sierico positivo > 5 mIU/mL.
• Pazienti che hanno ricevuto trapianti di cellule staminali allogeniche.