Buparlisib (BKM120) u pacjentów z nawracającym/opornym pierwotnym chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego (PCNSL) i nawracającym/opornym na leczenie wtórnym chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego (SCNSL)

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Osoby badane muszą mieć ukończone 18 lat w dniu wyrażenia zgody na badanie.
• Histologicznie udokumentowany PCNSL lub SCNSL. Pacjenci z SCNSL muszą mieć cytologię lub biopsję tkanki dokumentującą zajęcie chłoniaka OUN
• Pacjenci muszą mieć nawrotową/oporną na leczenie PCNSL lub nawrotową/oporną na leczenie SCNSL
• Wszyscy pacjenci muszą otrzymać wcześniej co najmniej jedną terapię ukierunkowaną na OUN. Nie ma ograniczeń co do liczby powtórzeń.
• Pacjenci ze zmianami miąższowymi muszą mieć jednoznaczny dowód progresji choroby w badaniach obrazowych (MRI mózgu lub CT głowy) 21 dni przed rejestracją do badania. Tylko w przypadku pacjentów z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych badanie cytologiczne płynu mózgowo-rdzeniowego musi udokumentować komórki chłoniaka i/lub wyniki badań obrazowych zgodne z chorobą płynu mózgowo-rdzeniowego na 21 dni przed rejestracją badania.
• Uczestnicy muszą mieć status sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥ 50.
• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję szpiku kostnego i narządów wykazaną przez:

Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

• Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l i brak transfuzji płytek krwi w ciągu ostatnich 14 dni przed rejestracją do badania
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl i brak transfuzji krwinek czerwonych (RBC) w ciągu ostatnich 14 dni przed rejestracją badania
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 1,5 razy GGN.

• Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ górna granica normy; lub bilirubina całkowita ≤ 2,0x GGN z bilirubiną bezpośrednią w prawidłowym zakresie u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta.

  • Uczestnicy muszą mieć możliwość przyjmowania leków doustnie.
  • Pacjenci muszą być w stanie tolerować skany MRI.
  • Pacjenci muszą być w stanie tolerować nakłucie lędźwiowe i/lub nakłucia Ommaya.
  • Uczestnicy musieli odzyskać toksyczność stopnia 1 z wcześniejszej terapii.
  • Uczestnicy muszą być w stanie przesłać 20 niebarwionych preparatów ze wstępnej diagnozy tkanek w celu potwierdzenia diagnozy i badań korelacyjnych
  • Przewidywana długość życia > 3 miesiące (w ocenie badacza) Uwaga: Przebyty autologiczny przeszczep komórek macierzystych oraz naświetlanie OUN NIE są kryterium wykluczenia. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych JEST kryterium wykluczającym.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z SCNSL aktywnie leczeni z powodu choroby poza OUN są wykluczeni. U pacjenta powinno dojść do całkowitego ustąpienia choroby ogólnoustrojowej bez konieczności stosowania dodatkowej terapii ogólnoustrojowej (np. podtrzymujący rytuksymab lub dekadron).
• Pacjent był wcześniej leczony inhibitorem PI3K, inhibitorem AKT lub inhibitorem mTOR (np. rapamycyna, MK2206, peryfozyna itp.).
• Pacjent stosuje jednocześnie inne zatwierdzone lub badane leki przeciwnowotworowe
• Pacjent otrzymał chemioterapię lub celowaną terapię przeciwnowotworową, przeciwciała monoklonalne ≤ 4 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, lub 6 tygodni nitrozomocznika lub mitomycyny-C przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku lub pacjent nie ustąpił po działaniach niepożądanych takiej terapii
• Pacjent, który otrzymał radioterapię szerokopolową ≤ 4 tygodnie lub ograniczoną radioterapię w celu leczenia paliatywnego ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub który nie powrócił do stopnia 1. lub wyższego w wyniku działań niepożądanych związanych z taką terapią (z wyjątkiem łysienia)
• Pacjent wymaga więcej niż 8 mg deksametazonu dziennie lub równoważnej dawki
• Pacjent przyjmuje lek przeciwpadaczkowy indukujący enzymy (EIAED), w tym fenobarbital, fenytoinę, fosfenytoinę, prymidon, karbamazepinę, okskarbazepinę, eslikarbazepinę, rufinamid i felbamat. Uczestnicy muszą być odstawieni od wszelkich EIAED przez co najmniej dwa tygodnie przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
• Pacjent przyjmuje lek, o którym wiadomo, że jest silnym inhibitorem lub induktorem izoenzymu CYP3A. Uczestnicy muszą odstawić silne inhibitory i induktory CYP3A przez co najmniej dwa tygodnie przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
• Pacjent przyjmuje lek o znanym ryzyku w celu wydłużenia odstępu QT i Torsade de Pointes Pacjent obecnie stosuje preparaty ziołowe lub leki. Uczestnicy powinni zaprzestać stosowania leków ziołowych na 7 dni przed przyjęciem pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjent stosuje warfarynę lub inny antykoagulant będący pochodną kumadyny. Pacjenci muszą odstawić antykoagulanty będące pochodnymi kumadyny przez co najmniej siedem dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Dozwolona jest heparyna drobnocząsteczkowa
• U pacjenta występowały w wywiadzie reakcje alergiczne na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do buparlizybu
• Pacjent cierpi na niekontrolowaną współistniejącą chorobę, w tym między innymi trwającą lub aktywną infekcję, przewlekłą chorobę wątroby, przewlekłą chorobę nerek, zapalenie trzustki, przewlekłą chorobę płuc lub chorobę psychiczną lub sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Pacjent ma ostre wirusowe zapalenie wątroby lub przewlekłą lub czynną infekcję HBV lub HCV w wywiadzie
• U pacjenta występuje aktywny współistniejący nowotwór wymagający aktywnej terapii.
• Wiadomo, że pacjent jest zakażony ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Pacjent cierpi na jakąkolwiek poważną chorobę psychiczną, która mogłaby kolidować z udziałem w badaniu, zgodnie z ustaleniami badacza
• Pacjent ma lęk stopnia ≥ CTCAE 3
• Pacjent ma biegunkę ≥ CTCAE stopnia 2. Pacjent ma wynik ≥ 12 w kwestionariuszu PHQ-9
• Pacjent wybiera odpowiedź „1, 2 lub 3” na pytanie nr 9 w kwestionariuszu PHQ-9 dotyczące możliwości wystąpienia myśli lub wyobrażeń samobójczych (niezależnie od całkowitego wyniku PHQ-9).
• Pacjent ma wynik w skali nastroju GAD-7 ≥15.
• Pacjent ma udokumentowany medycznie wywiad lub czynny epizod dużej depresji, zaburzenie afektywne dwubiegunowe (I lub II), zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, schizofrenię, próby lub myśli samobójcze w wywiadzie lub myśli samobójcze (np. ryzyko wyrządzenia krzywdy sobie lub innym).
• U pacjenta występuje czynna choroba serca lub dysfunkcja serca, w tym którekolwiek z poniższych:
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%, jak określono za pomocą skanu Multiple Gated Acquisition (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
• QTc>480ms w badaniu przesiewowym EKG (przy użyciu formuły QTcF)
• Angina pectoris, która wymaga stosowania leków przeciwdławicowych
• Komorowe zaburzenia rytmu, z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych
• Arytmie nadkomorowe i węzłowe wymagające stymulatora lub niekontrolowane lekami
• Zaburzenia przewodzenia wymagające rozrusznika serca
• Wada zastawkowa z udokumentowanym upośledzeniem czynności serca
• Objawowe zapalenie osierdzia
• Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, udokumentowany trwale podwyższoną aktywnością enzymów sercowych lub utrzymującymi się regionalnymi zaburzeniami ruchomości ściany w ocenie funkcji frakcji wyrzutowej lewej komory
• Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
• Udokumentowana kardiomiopatia
• Wrodzony zespół długiego QT
• Pacjent jest obecnie leczony lekiem wydłużającym odstęp QT, o którym wiadomo, że może wywołać Torsades de Pointes, i nie można przerwać leczenia ani zmienić leku na inny przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.
• U pacjenta występują zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego wpływająca na wchłanianie buparlizybu (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub rozległa resekcja jelita cienkiego).
• Pacjent ma źle kontrolowaną cukrzycę ze stężeniem hemoglobiny glikozylowanej >8% lub źle kontrolowaną cukrzycę wywołaną przez steroidy ze stężeniem hemoglobiny glikozylowanej >8%.
• Pacjent przeszedł poważną operację systemową ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia próbnego lub nie wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiej operacji.
• Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciążę definiuje się jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG w surowicy > 5 mIU/ml.
• Pacjenci, którzy otrzymali allogeniczne przeszczepy komórek macierzystych.