Buparlisib (BKM120) bei Patienten mit rezidivierendem/refraktärem primärem Lymphom des zentralen Nervensystems (PCNSL) und rezidivierendem/refraktärem sekundärem Lymphom des zentralen Nervensystems (SCNSL)

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen.
• Die Probanden müssen am Tag der Zustimmung zur Studie mindestens 18 Jahre alt sein.
• Histologisch dokumentiertes PCNSL oder SCNSL. Bei Patienten mit SCNSL muss eine Zytologie oder Gewebebiopsie durchgeführt werden, die eine lymphomatöse Beteiligung des ZNS dokumentiert
• Die Patienten müssen rezidivierendes/refraktäres PCNSL oder rezidivierendes/refraktäres SCNSL haben
• Alle Patienten müssen zuvor mindestens eine auf das ZNS gerichtete Therapie erhalten haben. Die Anzahl der Wiederholungen ist nicht begrenzt.
• Bei Patienten mit Parenchymläsionen muss 21 Tage vor der Studienregistrierung ein eindeutiger Nachweis der Krankheitsprogression in der Bildgebung (MRT des Gehirns oder Kopf-CT) vorliegen. Nur bei Patienten mit leptomeningealer Erkrankung muss die CSF-Zytologie 21 Tage vor der Studienregistrierung Lymphomzellen und/oder bildgebende Befunde dokumentieren, die mit einer CSF-Erkrankung übereinstimmen.
• Die Teilnehmer müssen einen Karnofsky Performance Status (KPS) von ≥ 50 haben.
• Die Teilnehmer müssen über eine ausreichende Knochenmark- und Organfunktion verfügen, nachgewiesen durch:

Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

• Thrombozyten ≥ 100 x 109/L und keine Thrombozytentransfusion innerhalb der letzten 14 Tage vor Studienregistrierung
• Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL und keine Transfusion roter Blutkörperchen (RBC) innerhalb der letzten 14 Tage vor Studienregistrierung
• International normalisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 1,5-facher ULN.

• Serumbilirubin ≤ Obergrenze des Normalwerts; oder Gesamtbilirubin ≤ 2,0x ULN mit direktem Bilirubin innerhalb des normalen Bereichs bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom.

  • Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen.
  • Patienten müssen in der Lage sein, MRT-Scans zu tolerieren.
  • Die Patienten müssen in der Lage sein, eine Lumbalpunktion und/oder Ommaya-Klopfen zu tolerieren.
  • Die Teilnehmer müssen sich von der vorherigen Therapie bis zur Toxizität Grad 1 erholt haben.
  • Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, 20 ungefärbte Objektträger der ursprünglichen Gewebediagnose zur Bestätigung der Diagnose und korrelativer Studien einzureichen
  • Lebenserwartung > 3 Monate (nach Meinung des Prüfarztes) Hinweis: Vorherige autologe Stammzelltransplantation sowie Bestrahlung des ZNS ist KEIN Ausschlusskriterium. Vorherige allogene Stammzelltransplantation IST ein Ausschlusskriterium.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit SCNSL, die aktiv eine Behandlung für eine Erkrankung außerhalb des ZNS erhalten, sind ausgeschlossen. Die systemische Erkrankung des Patienten sollte vollständig abgeklungen sein und keine zusätzliche systemische Therapie erfordern (z. Erhaltung Rituximab oder Decadron).
• Der Patient hat zuvor eine Behandlung mit einem PI3K-Inhibitor, AKT-Inhibitor oder mTOR-Inhibitor erhalten (z. Rapamycin, MK2206, Perifosine usw.).
• Der Patient verwendet gleichzeitig andere zugelassene oder in der Erprobung befindliche antineoplastische Mittel
• Der Patient hat eine Chemotherapie oder gezielte Krebstherapie, monoklonale Antikörper ≤ 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, oder 6 Wochen für Nitrosoharnstoff oder Mitomycin-C vor Beginn des Studienmedikaments erhalten, oder der Patient hat sich von den Nebenwirkungen nicht erholt einer solchen Therapie
• Patienten, die eine Breitfeld-Strahlentherapie ≤ 4 Wochen oder eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation erhalten haben oder die sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer solchen Therapie (außer Alopezie) nicht auf Grad 1 oder besser erholt haben
• Der Patient benötigt täglich mehr als 8 mg Dexamethason oder das Äquivalent
• Der Patient nimmt ein enzyminduzierendes Antiepileptikum (EIAED) ein, einschließlich Phenobarbital, Phenytoin, Fosphenytoin, Primidon, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Eslicarbazepin, Rufinamid und Felbamat. Die Teilnehmer müssen vor Beginn des Studienmedikaments mindestens zwei Wochen lang kein EIAED mehr haben
• Der Patient nimmt ein Medikament ein, von dem bekannt ist, dass es ein starker Inhibitor oder Induktor des Isoenzyms CYP3A ist. Die Teilnehmer müssen vor Beginn des Studienmedikaments mindestens zwei Wochen lang keine starken CYP3A-Inhibitoren und -Induktoren einnehmen.
• Der Patient nimmt ein Medikament mit bekanntem Risiko zur Förderung der QT-Verlängerung und Torsade de Pointes. Der Patient nimmt derzeit pflanzliche Präparate oder Medikamente ein. Die Teilnehmer sollten die Verwendung pflanzlicher Medikamente 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einstellen.
• Der Patient verwendet Warfarin oder ein anderes von Coumadin abgeleitetes Antikoagulans. Patienten müssen Coumadin-Derivat-Antikoagulanzien für mindestens sieben Tage vor Beginn des Studienmedikaments absetzen. Heparin mit niedrigem Molekulargewicht ist erlaubt
• Der Patient hat in der Vorgeschichte allergische Reaktionen auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Buparlisib
• Der Patient hat eine unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, chronische Lebererkrankung, chronische Nierenerkrankung, Pankreatitis, chronische Lungenerkrankung oder psychiatrische Erkrankung oder soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Der Patient hat eine akute Virushepatitis oder eine Vorgeschichte einer chronischen oder aktiven HBV- oder HCV-Infektion
• Der Patient hat eine gleichzeitig aktive Malignität, die eine aktive Therapie erfordert.
• Es ist bekannt, dass der Patient eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) hat
• Der Patient hat eine schwere psychiatrische Erkrankung, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würde, wie vom Studienprüfarzt festgelegt
• Der Patient hat Angstzustände ≥ CTCAE-Grad 3
• Der Patient hat Durchfall ≥ CTCAE-Grad 2. Der Patient hat eine Punktzahl von ≥ 12 auf dem PHQ-9-Fragebogen
• Der Patient wählt eine Antwort von „1, 2 oder 3“ auf Frage Nr. 9 des PHQ-9-Fragebogens zum Potenzial für Suizidgedanken oder -gedanken (unabhängig von der Gesamtpunktzahl des PHQ-9).
• Der Patient hat einen GAD-7-Stimmungsskalenwert ≥ 15.
• Der Patient hat eine medizinisch dokumentierte Vorgeschichte oder aktive schwere depressive Episode, bipolare Störung (I oder II), Zwangsstörung, Schizophrenie, eine Vorgeschichte von Selbstmordversuchen oder -gedanken oder Mordgedanken (z. Gefahr, sich selbst oder anderen Schaden zuzufügen).
• Der Patient hat eine aktive Herzerkrankung oder Herzfunktionsstörung, einschließlich einer der folgenden:
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO)
• QTc > 480 ms im Screening-EKG (unter Verwendung der QTcF-Formel)
• Angina pectoris, die die Verwendung von antianginösen Medikamenten erfordert
• Ventrikuläre Arrhythmien außer gutartigen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen
• Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden
• Überleitungsanomalie, die einen Herzschrittmacher erfordert
• Herzklappenerkrankung mit dokumentierter Beeinträchtigung der Herzfunktion
• Symptomatische Perikarditis
• Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, dokumentiert durch anhaltend erhöhte Herzenzyme oder anhaltende regionale Wandbewegungsanomalien bei der Beurteilung der Funktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion
• Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
• Dokumentierte Kardiomyopathie
• Angeborenes Long-QT-Syndrom
• Der Patient erhält derzeit eine Behandlung mit QT-verlängernden Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie ein Risiko zur Induktion von Torsades de Pointes haben, und die Behandlung kann vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden.
• Der Patient hat eine eingeschränkte Magen-Darm-Funktion oder eine Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von Buparlisib beeinträchtigt (z. Geschwürerkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder ausgedehnte Dünndarmresektion).
• Der Patient hat einen schlecht eingestellten Diabetes mellitus mit einem glykosylierten Hämoglobin von > 8 % oder einen schlecht eingestellten steroidinduzierten Diabetes mellitus mit einem glykosylierten Hämoglobin von > 8 %.
• Der Patient wurde ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einem größeren systemischen Eingriff unterzogen oder hat sich von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs nicht erholt.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen (stillend), wobei Schwangerschaft definiert ist als ein Zustand einer Frau nach der Empfängnis bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven Serum-hCG-Labortest von > 5 mIU/ml.
• Patienten, die eine allogene Stammzelltransplantation erhalten haben.