Ipilimumab a/nebo nivolumab v kombinaci s temozolomidem při léčbě pacientů s nově diagnostikovaným glioblastomem nebo gliosarkomem

Kritéria pro zařazení:

• Histopatologicky prokázaná diagnóza glioblastomu nebo gliosarkomu před registrací patologickou zprávou
• Nádor musí být unifokální, omezený na supratentoriální kompartment a musí podstoupit celkovou nebo téměř celkovou resekci; tím se zvýší pravděpodobnost, že pacient nebude potřebovat kortikosteroidy nebo že se u něj rozvine pseudoprogrese
• Formalínem fixovaný, do parafínu zalitý (FFPE) blok nádorové tkáně musí být k dispozici, aby mohl být po registraci odeslán na retrospektivní centrální patologické vyšetření
• Pacienti musí být registrováni do 35 dnů od ukončení chemoradiace
• Anamnéza/fyzické vyšetření do 7 dnů před registrací
• Pacienti musí podstoupit vyšetření magnetickou rezonancí (MRI) do 35 dnů od dokončení ozařování a také musí být do 7 dnů před registrací; MRI NESMÍ prokázat progresi nádoru, ale způsobilí jsou pacienti se zobrazovacími změnami konzistentními s pseudoprogresí, stabilní neurologickou funkcí a nepotřebující léčbu kortikosteroidy
• Stav výkonnosti Karnofsky >= 70 do 7 dnů před registrací
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500 buněk/mm^3
• Počet krevních destiček >= 100 000 buněk/mm^3
• Hemoglobin (Hgb) > 9 g/dl (lze dosáhnout transfuzí)
• Dusík močoviny v krvi (BUN) =< 30 mg/dl
• Sérový kreatinin =< 1,7 mg/dl
• Celkový bilirubin (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří jsou vhodní pro studii, ale jsou osvobozeni od kritéria způsobilosti pro celkový bilirubin) =< 2,0 mg/dl
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x horní hranice normy (ULN)

• Pacient musí absolvovat chemoradiaci (všechny kohorty) v rámci standardů péče stanovených předchozími onkologickými studiemi Radiation Therapy Oncology Group (RTOG)/Network Radiotherapy Group (NRG) takto:

  • Radiační terapie

    • Modalita: je povolena buď 3-rozměrná (3D) nebo radiační terapie s modulovanou intenzitou (IMRT), nebo protonová terapie
    • Doba do zahájení: radioterapie musí být zahájena do 42 dnů po operaci nebo do 42 dnů po operaci
    • Cílové objemy: definice cílového objemu bude založena na pooperačním zesíleném MRI; Předoperační zobrazení by mělo být podle potřeby použito pro korelaci a zlepšenou identifikaci
    • Pokyny pro dávkování: počáteční cílový objem bude upraven na 46 Gray (Gy) ve 23 frakcích; po 46 Gy bude objem cone-down nebo boost ošetřen na celkem 60 Gy, se sedmi dalšími frakcemi po 2 Gy (posilovací dávka 14 Gy)

  • Temozolomid během souběžné radioterapie

    • Temozolomid musí být podáván nepřetržitě od 1. dne radioterapie do posledního dne ozařování (+/- 3 dny s ohledem na svátky) v denní perorální dávce 75 mg/m^2 po dobu maximálně 49 dnů (kromě vynechaných dávky kvůli toxicitě)
• Pacient nesmí užívat dávku kortikosteroidů vyšší než je dávka fyziologické náhrady definovaná jako 30 mg kortizonu denně nebo jeho ekvivalent
• Pacient musí před vstupem do studie poskytnout informovaný souhlas specifický pro studii
• Echokardiogram (ECHO) kardiogram a kardiologická konzultace nutná do 7 dnů před registrací u pacientů s anamnézou městnavého srdečního selhání nebo kardiovaskulárního onemocnění nebo anamnézou expozice kardiotoxickým látkám, kteří již nejsou vyloučeni

Kritéria vyloučení:

• Definitivní klinický nebo radiologický důkaz progresivního onemocnění
• Předchozí umístění gliadelské destičky nebo lokální brachyterapie
• Použití imunoterapie, jako je vakcinační terapie, vakcína proti dendritickým buňkám nebo intrakavitární nebo konvekční zesílené podávání terapie
• Předchozí invazivní malignita (kromě nemelanomatózní rakoviny kůže), pokud není bez onemocnění po dobu minimálně 3 let
• Nestabilní angina pectoris během posledních 6 měsíců před registrací
• Transmurální infarkt myokardu během posledních 6 měsíců před registrací
• Důkaz nedávného infarktu myokardu nebo ischemie nálezem elevace S-T >= 2 mm pomocí analýzy elektrokardiogramu (EKG) provedené během 7 dnů před registrací
• Městnavé srdeční selhání stupně II nebo vyšší podle New York Heart Association vyžadující hospitalizaci do 12 měsíců před registrací
• Anamnéza mrtvice, cévní mozkové příhody (CVA) nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před registrací
• Závažná a nedostatečně kontrolovaná srdeční arytmie
• Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty, anamnéza disekce aorty) nebo klinicky významné onemocnění periferních cév
• Důkaz krvácivé diatézy nebo koagulopatie
• Závažná nebo nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti nebo anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace, velký chirurgický výkon nitrobřišního abscesu, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před registrací, s výjimkou kraniotomie pro resekce nádoru
• Akutní bakteriální nebo plísňová infekce vyžadující v době registrace intravenózní antibiotika
• Exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci nebo jiné respirační onemocnění vyžadující hospitalizaci nebo vylučující studijní terapii v době registrace
• Jaterní insuficience vedoucí ke klinické žloutence a/nebo koagulačním poruchám; uvědomte si však, že pro vstup do tohoto protokolu nejsou vyžadovány laboratorní testy pro další jaterní testy a parametry koagulace
• Syndrom získané imunodeficience (AIDS) na základě současné definice Centra pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC); všimněte si však, že pro vstup do tohoto protokolu není vyžadováno testování na virus lidské imunodeficience (HIV).
• Aktivní poruchy pojivové tkáně, jako je lupus nebo sklerodermie, které podle názoru ošetřujícího lékaře mohou pacienta vystavit vysokému riziku imunologické toxicity

• Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s anamnézou autoimunitního onemocnění, které by se mohlo opakovat, které může ovlivnit funkci vitálních orgánů nebo vyžadovat imunosupresivní léčbu včetně systémových kortikosteroidů, by měli být vyloučeni; tyto zahrnují, ale nejsou omezeny na pacienty s anamnézou imunitního neurologického onemocnění, roztroušené sklerózy, autoimunitní (demyelinizační) neuropatie, Guillain-Barre syndromu nebo chronické zánětlivé demyelinizační polyneuropatie (CIDP), myasthenia gravis; systémové autoimunitní onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes (SLE), onemocnění pojivové tkáně, sklerodermie, zánětlivé onemocnění střev (IBD), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, hepatitida; a pacienti s anamnézou toxické epidermální nekrolýzy (TEN), Stevens-Johnsonovým syndromem nebo fosfolipidovým syndromem by měli být vyloučeni

  • Za zmínku stojí pacienti s vitiligem, endokrinní deficiencí včetně tyreoiditidy léčeni substitučními hormony včetně fyziologických kortikosteroidů; pacienti s revmatoidní artritidou a jinými artropatiemi, Sjogrenovým syndromem a psoriázou kontrolovanými topickou medikací a pacienti s pozitivní sérologií, jako jsou antinukleární protilátky (ANA), protilátky proti štítné žláze, by měli být vyšetřeni na přítomnost postižení cílových orgánů a potenciální potřebu systémové léčby ale jinak by měl být způsobilý
• Jakákoli jiná závažná zdravotní onemocnění nebo psychiatrická poškození, která podle názoru zkoušejícího zabrání podání nebo dokončení protokolární terapie
• březí nebo kojící ženy; ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před registrací
• Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze