Ipilimumab och/eller Nivolumab i kombination med temozolomid vid behandling av patienter med nydiagnostiserat glioblastom eller gliosarkom

Inklusionskriterier:

• Histopatologiskt bevisad diagnos av glioblastom eller gliosarkom före registrering genom patologisk rapport
• Tumören måste vara unifokal, begränsad till supratentorialavdelningen och ha genomgått en total eller nästan brutto total resektion; detta ökar sannolikheten för att patienten inte behöver kortikosteroider eller utvecklar pseudoprogression
• Det formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) tumörvävnadsblocket måste vara tillgängligt för att skickas för retrospektiv central patologigranskning efter registrering
• Patienter måste registreras inom 35 dagar efter avslutad kemoradiation
• Anamnes/fysisk undersökning inom 7 dagar före registrering
• Patienterna måste ha genomgått en utvärdering med magnetisk resonanstomografi (MRT) inom 35 dagar efter avslutad strålning och måste också göras inom 7 dagar före registrering; MRT får INTE visa tumörprogression, men patienter med bildförändringar som överensstämmer med pseudoprogression, stabil neurologisk funktion och som inte behöver kortikosteroidbehandling är berättigade
• Karnofsky prestandastatus >= 70 inom 7 dagar före registrering
• Absolut neutrofilantal >= 1 500 celler/mm^3
• Trombocytantal >= 100 000 celler/mm^3
• Hemoglobin (Hgb) > 9 g/dL (kan uppnås med transfusion)
• Blodureakväve (BUN) =< 30 mg/dl
• Serumkreatinin =< 1,7 mg/dl
• Totalt bilirubin (förutom patienter med Gilberts syndrom, som är kvalificerade för studien men undantagna från kriteriet för total bilirubin) =< 2,0 mg/dl
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) =< 2,5 x övre normalgräns (ULN)

• Patienten måste ha genomfört kemoradiation (alla kohorter) inom de vårdstandarder som fastställts av tidigare onkologiska studier för strålterapionkologigruppen (RTOG)/Network Radiotherapy Group (NRG) enligt följande:

  • Strålbehandling

    • Modalitet: antingen 3-dimensionell (3D) eller intensitetsmodulerad strålbehandling (IMRT), eller protonterapi är tillåten
    • Tid till initiering: strålbehandling måste initieras inom eller lika med 42 dagar efter operationen
    • Målvolymer: Målvolymdefinition kommer att baseras på postoperativt förstärkt MRT; preoperativ avbildning bör användas för korrelation och förbättrad identifiering, vid behov
    • Dosriktlinjer: den initiala målvolymen kommer att behandlas till 46 Gray (Gy) i 23 fraktioner; efter 46 Gy kommer kon-ned- eller boostvolymen att behandlas till totalt 60 Gy, med ytterligare sju fraktioner om 2 Gy vardera (14 Gy boostdos)

  • Temozolomid under samtidig strålbehandling

    • Temozolomid måste ha administrerats kontinuerligt från dag 1 av strålbehandling till sista strålningsdagen (+/- 3 dagar för att ta hänsyn till semester) i en daglig oral dos på 75 mg/m^2 i maximalt 49 dagar (förutom missad doser på grund av toxicitet)
• Patienten får inte ta en kortikosteroiddos som är större än den fysiologiska ersättningsdosen definierad som 30 mg kortison per dag eller motsvarande
• Patienten måste ge studiespecifikt informerat samtycke innan studiestart
• Ekokardiogram (ECHO) kardiogram och kardiologisk konsultation krävs inom 7 dagar före registrering för patienter med en historia av kronisk hjärtsvikt eller kardiovaskulär sjukdom eller historia av exponering för kardiotoxiska medel som inte redan är uteslutna

Exklusions kriterier:

• definitiva kliniska eller röntgenologiska bevis på progressiv sjukdom
• Tidigare placering av Gliadel wafer eller lokal brachyterapi
• Användning av en immunterapi såsom en vaccinterapi, dendritiska cellvaccin eller intrakavitär eller konvektionsförstärkt tillförsel av terapi
• Tidigare invasiv malignitet (förutom icke-melanomatös hudcancer) om inte sjukdomsfri i minst 3 år
• Instabil angina under de senaste 6 månaderna före registrering
• Transmural hjärtinfarkt inom de senaste 6 månaderna före registrering
• Bevis på nyligen genomförd hjärtinfarkt eller ischemi genom fynden av S-T-höjningar på >= 2 mm med analys av ett elektrokardiogram (EKG) utfört inom 7 dagar före registrering
• New York Heart Association grad II eller högre kronisk hjärtsvikt som kräver sjukhusvård inom 12 månader före registrering
• Anamnes med stroke, cerebral vaskulär olycka (CVA) eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före registrering
• Allvarlig och otillräckligt kontrollerad hjärtarytmi
• Signifikant kärlsjukdom (t.ex. aortaaneurysm, aortadissektion) eller kliniskt signifikant perifer kärlsjukdom
• Bevis på blödande diates eller koagulopati
• Allvarligt eller icke-läkande sår, sår eller benfraktur eller historia av bukfistel, gastrointestinal perforation, intraabdominal abscess större kirurgiskt ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före registreringen, med undantag för kraniotomi för tumörresektion
• Akut bakteriell eller svampinfektion som kräver intravenös antibiotika vid registreringstillfället
• Kronisk obstruktiv lungsjukdom exacerbation eller annan luftvägssjukdom som kräver sjukhusvistelse eller utesluter studieterapi vid tidpunkten för registrering
• Leverinsufficiens som resulterar i klinisk gulsot och/eller koagulationsdefekter; Observera dock att laboratorietester för ytterligare leverfunktionstester och koagulationsparametrar inte krävs för inträde i detta protokoll
• Acquired immune deficiency syndrome (AIDS) baserat på nuvarande Centers for Disease Control and Prevention (CDC) definition; Observera dock att testning av humant immunbristvirus (HIV) inte krävs för inträde i detta protokoll
• Aktiva bindvävsstörningar, såsom lupus eller sklerodermi, som enligt den behandlande läkarens åsikt kan utsätta patienten för hög risk för immunologisk toxicitet

• Patienter med aktiv autoimmun sjukdom eller anamnes på autoimmun sjukdom som kan återkomma, vilket kan påverka vitala organfunktion eller kräva immunsuppressiv behandling inklusive systemiska kortikosteroider, bör uteslutas; dessa inkluderar men är inte begränsade till patienter med en historia av immunrelaterad neurologisk sjukdom, multipel skleros, autoimmun (demyeliniserande) neuropati, Guillain-Barre syndrom eller kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati (CIDP), myasthenia gravis; systemisk autoimmun sjukdom såsom systemisk lupus erythematosus (SLE), bindvävssjukdomar, sklerodermi, inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), Crohns, ulcerös kolit, hepatit; och patienter med en historia av toxisk epidermal nekrolys (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bör uteslutas

  • Observera att patienter med vitiligo, endokrina brister inklusive tyreoidit som hanteras med ersättningshormoner inklusive fysiologiska kortikosteroider är berättigade; patienter med reumatoid artrit och andra artropatier, Sjögrens syndrom och psoriasis kontrollerad med topikal medicinering och patienter med positiv serologi, såsom antinukleära antikroppar (ANA), anti-tyreoideaantikroppar bör utvärderas med avseende på förekomst av målorganengagemang och potentiellt behov av systemisk behandling men bör i övrigt vara berättigad
• Alla andra allvarliga medicinska sjukdomar eller psykiatriska funktionsnedsättningar som enligt utredarens åsikt kommer att förhindra administrering eller slutförande av protokollbehandling
• Graviditet eller ammande kvinnor; kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före registrering
• Historik med allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp