Ipilimumab und/oder Nivolumab in Kombination mit Temozolomid zur Behandlung von Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom oder Gliosarkom

Einschlusskriterien:

• Histopathologisch gesicherte Diagnose eines Glioblastoms oder Gliosarkoms vor Registrierung durch Pathologiebericht
• Der Tumor muss unifokal sein, auf das supratentorielle Kompartiment beschränkt sein und einer groben oder nahezu vollständigen Resektion unterzogen worden sein; dies erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass der Patient keine Kortikosteroide benötigt oder eine Pseudoprogression entwickelt
• Der formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorgewebeblock muss verfügbar sein, um nach der Registrierung zur retrospektiven zentralen pathologischen Überprüfung gesendet zu werden
• Patienten müssen innerhalb von 35 Tagen nach Abschluss der Radiochemotherapie registriert werden
• Anamnese/körperliche Untersuchung innerhalb von 7 Tagen vor Anmeldung
• Die Patienten müssen innerhalb von 35 Tagen nach Abschluss der Bestrahlung einer Untersuchung durch Magnetresonanztomographie (MRT) unterzogen worden sein und müssen sich auch innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung befinden; Die MRT darf KEINE Tumorprogression zeigen, aber Patienten mit bildgebenden Veränderungen, die mit einer Pseudoprogression übereinstimmen, stabile neurologische Funktion und keine Behandlung mit Kortikosteroiden benötigen, sind geeignet
• Karnofsky-Leistungsstatus >= 70 innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500 Zellen/mm^3
• Thrombozytenzahl >= 100.000 Zellen/mm^3
• Hämoglobin (Hgb) > 9 g/dL (kann durch Transfusion erreicht werden)
• Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) = < 30 mg/dl
• Serum-Kreatinin = < 1,7 mg/dl
• Gesamtbilirubin (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die für die Studie in Frage kommen, aber vom Eignungskriterium für Gesamtbilirubin ausgenommen sind) = < 2,0 mg/dl
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)

• Der Patient muss die Radiochemotherapie (alle Kohorten) innerhalb der Behandlungsstandards abgeschlossen haben, die durch frühere Onkologie-Studien der Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) / Network Radiotherapy Group (NRG) wie folgt festgelegt wurden:

  • Strahlentherapie

    • Modalität: entweder dreidimensionale (3D) oder intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) oder Protonentherapie ist erlaubt
    • Zeit bis zum Beginn: Die Strahlentherapie muss innerhalb von 42 Tagen oder gleich nach der Operation begonnen werden
    • Zielvolumina: Die Definition des Zielvolumens basiert auf einer postoperativ verstärkten MRT; präoperative Bildgebung sollte zur Korrelation und ggf. verbesserten Identifizierung verwendet werden
    • Dosisrichtlinien: Das anfängliche Zielvolumen wird mit 46 Gray (Gy) in 23 Fraktionen behandelt; nach 46 Gy wird das Cone-Down- oder Boost-Volumen auf insgesamt 60 Gy behandelt, mit sieben zusätzlichen Fraktionen von jeweils 2 Gy (14 Gy Boost-Dosis)

  • Temozolomid während einer begleitenden Strahlentherapie

    • Temozolomid muss vom Tag 1 der Strahlentherapie bis zum letzten Tag der Bestrahlung (+/- 3 Tage, um die Feiertage zu berücksichtigen) kontinuierlich in einer täglichen oralen Dosis von 75 mg/m^2 für maximal 49 Tage verabreicht worden sein (außer versäumte Dosen aufgrund von Toxizität)
• Der Patient darf keine Kortikosteroiddosis erhalten, die höher ist als die physiologische Ersatzdosis, definiert als 30 mg Kortison pro Tag oder das Äquivalent
• Der Patient muss vor Studieneintritt eine studienspezifische Einverständniserklärung abgeben
• Echokardiogramm (ECHO) Kardiogramm und kardiologische Beratung erforderlich innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung für Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Vorgeschichte oder Kontakt mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte, die nicht bereits ausgeschlossen sind

Ausschlusskriterien:

• Eindeutige klinische oder radiologische Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung
• Vorherige Platzierung von Gliadel-Wafer oder lokaler Brachytherapie
• Verwendung einer Immuntherapie, wie z. B. einer Impfstofftherapie, eines dendritischen Zellimpfstoffs oder einer intrakavitären oder konvektionsverstärkten Verabreichung einer Therapie
• Frühere invasive Malignität (außer nicht-melanomatösem Hautkrebs), es sei denn, die Erkrankung war mindestens 3 Jahre lang krankheitsfrei
• Instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate vor der Registrierung
• Transmuraler Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate vor Registrierung
• Nachweis eines kürzlich aufgetretenen Myokardinfarkts oder einer Ischämie durch die Befunde von S-T-Erhöhungen von >= 2 mm anhand der Analyse eines Elektrokardiogramms (EKG), das innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung durchgeführt wurde
• Grad II oder höher der New York Heart Association mit dekompensierter Herzinsuffizienz, die einen Krankenhausaufenthalt innerhalb von 12 Monaten vor der Registrierung erfordert
• Vorgeschichte von Schlaganfall, zerebralem Gefäßunfall (CVA) oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung
• Schwerwiegende und unzureichend kontrollierte Herzrhythmusstörungen
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, Aortendissektion in der Vorgeschichte) oder klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung
• Hinweise auf Blutungsdiathese oder Koagulopathie
• Schwerwiegende oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch oder Bauchfistel in der Anamnese, Magen-Darm-Perforation, intraabdomineller Abszess, größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung, mit Ausnahme der Kraniotomie für Tumorresektion
• Akute bakterielle oder Pilzinfektion, die zum Zeitpunkt der Registrierung intravenöse Antibiotika erfordert
• Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung oder einer anderen Atemwegserkrankung, die zum Zeitpunkt der Registrierung einen Krankenhausaufenthalt erfordert oder eine Studientherapie ausschließt
• Leberinsuffizienz, die zu klinischer Gelbsucht und/oder Gerinnungsstörungen führt; Beachten Sie jedoch, dass Labortests für zusätzliche Leberfunktionstests und Gerinnungsparameter für die Aufnahme in dieses Protokoll nicht erforderlich sind
• Erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) basierend auf der aktuellen Definition der Centers for Disease Control and Prevention (CDC); Beachten Sie jedoch, dass für die Aufnahme in dieses Protokoll kein Test auf das menschliche Immunschwächevirus (HIV) erforderlich ist
• Aktive Bindegewebserkrankungen wie Lupus oder Sklerodermie, die nach Ansicht des behandelnden Arztes den Patienten einem hohen Risiko für immunologische Toxizität aussetzen können

• Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer möglicherweise wiederkehrenden Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann oder eine immunsuppressive Behandlung, einschließlich systemischer Kortikosteroide, erfordert, sollten ausgeschlossen werden; dazu gehören unter anderem Patienten mit einer Vorgeschichte von immunvermittelten neurologischen Erkrankungen, multipler Sklerose, autoimmuner (demyelinisierender) Neuropathie, Guillain-Barre-Syndrom oder chronisch entzündlicher demyelinisierender Polyneuropathie (CIDP), Myasthenia gravis; systemische Autoimmunerkrankung wie systemischer Lupus erythematodes (SLE), Bindegewebserkrankungen, Sklerodermie, entzündliche Darmerkrankung (IBD), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Hepatitis; und Patienten mit einer Vorgeschichte von toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom oder Phospholipid-Syndrom sollten ausgeschlossen werden

  • Zu beachten ist, dass Patienten mit Vitiligo, endokrinen Mängeln einschließlich Thyreoiditis, die mit Ersatzhormonen einschließlich physiologischer Kortikosteroide behandelt werden, in Frage kommen; Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und anderen Arthropathien, Sjögren-Syndrom und Psoriasis, die mit topischen Medikamenten kontrolliert werden, und Patienten mit positiver Serologie, wie z. B. antinukleäre Antikörper (ANA), sollten Anti-Schilddrüsen-Antikörper auf das Vorhandensein einer Zielorganbeteiligung und die potenzielle Notwendigkeit einer systemischen Behandlung untersucht werden sollte aber ansonsten förderfähig sein
• Alle anderen schweren medizinischen Erkrankungen oder psychiatrischen Beeinträchtigungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung oder den Abschluss der Protokolltherapie verhindern
• Schwangere oder stillende Frauen; Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben
• Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper