Ipilimumab y/o nivolumab en combinación con temozolomida en el tratamiento de pacientes con glioblastoma o gliosarcoma recién diagnosticados

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histopatológicamente probado de glioblastoma o gliosarcoma previo al registro por informe patológico
• El tumor debe ser unifocal, estar confinado al compartimento supratentorial y haber sufrido una resección macroscópica total o casi total; esto aumentará la probabilidad de que el paciente no requiera corticosteroides o desarrolle pseudoprogresión
• El bloque de tejido tumoral fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) debe estar disponible para ser enviado para una revisión patológica central retrospectiva después del registro.
• Los pacientes deben registrarse dentro de los 35 días posteriores a la finalización de la quimiorradiación
• Historial/examen físico dentro de los 7 días anteriores al registro
• Los pacientes deben haberse sometido a una evaluación por imágenes de resonancia magnética (IRM) dentro de los 35 días posteriores a la finalización de la radiación y también deben estar dentro de los 7 días anteriores al registro; La resonancia magnética NO debe demostrar la progresión del tumor, pero los pacientes con cambios en las imágenes consistentes con pseudo-progresión, función neurológica estable y que no necesitan tratamiento con corticosteroides son elegibles
• Estado funcional de Karnofsky >= 70 dentro de los 7 días anteriores al registro
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500 células/mm^3
• Recuento de plaquetas >= 100.000 células/mm^3
• Hemoglobina (Hgb) > 9 g/dL (se puede lograr con transfusión)
• Nitrógeno ureico en sangre (BUN) =< 30 mg/dl
• Creatinina sérica =< 1,7 mg/dl
• Bilirrubina total (excepto pacientes con síndrome de Gilbert, que son elegibles para el estudio pero están exentos del criterio de elegibilidad de bilirrubina total) = < 2,0 mg/dl
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x límite superior normal (LSN)

• El paciente debe haber completado la quimiorradiación (todas las cohortes) dentro de los estándares de atención establecidos por estudios oncológicos previos del Grupo de Oncología de Radioterapia (RTOG)/Grupo de Radioterapia de la Red (NRG) de la siguiente manera:

  • Radioterapia

    • Modalidad: se permite la radioterapia tridimensional (3D) o de intensidad modulada (IMRT), o la terapia de protones
    • Tiempo de inicio: la radioterapia debe iniciarse dentro o igual a 42 días después de la cirugía
    • Volúmenes objetivo: la definición del volumen objetivo se basará en la resonancia magnética mejorada posoperatoria; se deben usar imágenes preoperatorias para la correlación y una mejor identificación, según sea necesario
    • Pautas de dosis: el volumen objetivo inicial se tratará a 46 Gray (Gy) en 23 fracciones; después de 46 Gy, el volumen de reducción o refuerzo se tratará hasta un total de 60 Gy, con siete fracciones adicionales de 2 Gy cada una (dosis de refuerzo de 14 Gy)

  • Temozolomida durante la radioterapia concomitante

    • La temozolomida se debe haber administrado de forma continua desde el día 1 de radioterapia hasta el último día de radiación (+/- 3 días para tener en cuenta los días festivos) a una dosis oral diaria de 75 mg/m^2 durante un máximo de 49 días (excepto dosis por toxicidad)
• El paciente no debe recibir una dosis de corticosteroides mayor que la dosis de reemplazo fisiológico definida como 30 mg de cortisona por día o su equivalente.
• El paciente debe proporcionar un consentimiento informado específico del estudio antes de ingresar al estudio.
• Ecocardiograma (ECHO), cardiograma y consulta de cardiología requerida dentro de los 7 días previos al registro para pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva o enfermedad cardiovascular o antecedentes de exposición a agentes cardiotóxicos que aún no están excluidos

Criterio de exclusión:

• Evidencia clínica o radiológica definitiva de enfermedad progresiva
• Colocación previa de oblea Gliadel o braquiterapia local
• Uso de una inmunoterapia tal como una terapia de vacuna, vacuna de células dendríticas o administración de terapia mejorada intracavitaria o conveccional
• Neoplasia maligna invasiva previa (excepto cáncer de piel no melanoma) a menos que esté libre de enfermedad durante un mínimo de 3 años
• Angina inestable en los últimos 6 meses antes del registro
• Infarto de miocardio transmural en los últimos 6 meses previos al registro
• Evidencia de infarto de miocardio reciente o isquemia por los hallazgos de elevaciones S-T de >= 2 mm utilizando el análisis de un electrocardiograma (EKG) realizado dentro de los 7 días anteriores al registro
• Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association que requiere hospitalización dentro de los 12 meses anteriores al registro
• Antecedentes de accidente cerebrovascular, accidente vascular cerebral (ACV) o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores al registro
• Arritmia cardiaca grave e inadecuadamente controlada
• Enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico, antecedentes de disección aórtica) o enfermedad vascular periférica clínicamente significativa
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía
• Herida, úlcera o fractura ósea grave o que no cicatriza o antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, absceso intraabdominal, procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al registro, con la excepción de la craneotomía para resección tumoral
• Infección bacteriana o fúngica aguda que requiere antibióticos intravenosos en el momento del registro
• Exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica u otra enfermedad respiratoria que requiera hospitalización o impida la terapia del estudio en el momento del registro
• Insuficiencia hepática que resulta en ictericia clínica y/o defectos de coagulación; tenga en cuenta, sin embargo, que no se requieren pruebas de laboratorio para pruebas adicionales de función hepática y parámetros de coagulación para ingresar a este protocolo
• Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) basado en la definición actual de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC); tenga en cuenta, sin embargo, que la prueba del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no es necesaria para entrar en este protocolo
• Trastornos activos del tejido conjuntivo, como lupus o esclerodermia, que en opinión del médico tratante pueden poner al paciente en alto riesgo de toxicidad inmunológica.

• Deben excluirse los pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que podría recidivar, que podría afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidos los corticosteroides sistémicos; estos incluyen, entre otros, pacientes con antecedentes de enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunitario, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré o polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), miastenia grave; enfermedad autoinmune sistémica tal como lupus eritematoso sistémico (SLE), enfermedades del tejido conjuntivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; y los pacientes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de fosfolípidos deben ser excluidos

  • Es de destacar que los pacientes con vitiligo, deficiencias endocrinas, incluida la tiroiditis, tratados con hormonas de reemplazo, incluidos los corticosteroides fisiológicos, son elegibles; pacientes con artritis reumatoide y otras artropatías, síndrome de Sjogren y psoriasis controlada con medicación tópica y pacientes con serología positiva, como anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antitiroideos deben ser evaluados para la presencia de afectación de órganos diana y potencial necesidad de tratamiento sistémico pero por lo demás debería ser elegible
• Cualquier otra enfermedad médica importante o impedimento psiquiátrico que, en opinión del investigador, impida la administración o finalización de la terapia del protocolo.
• Hembras gestantes o lactantes; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al registro
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal