Ipilimumabe e/ou Nivolumabe em Combinação com Temozolomida no Tratamento de Pacientes com Glioblastoma ou Gliossarcoma Recentemente Diagnosticados

Critério de inclusão:

• Diagnóstico histopatologicamente comprovado de glioblastoma ou gliossarcoma antes do registro por relatório de patologia
• O tumor deve ser unifocal, confinado ao compartimento supratentorial e ter sofrido ressecção total grosseira ou quase total grosseira; isso aumentará a probabilidade de o paciente não precisar de corticosteroides ou desenvolver pseudoprogressão
• O bloco de tecido tumoral fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) deve estar disponível para ser enviado para revisão anatomopatológica central retrospectiva após o registro
• Os pacientes devem ser registrados dentro de 35 dias após a conclusão da quimiorradiação
• Histórico/exame físico até 7 dias antes do registro
• Os pacientes devem ter passado por uma avaliação por ressonância magnética (MRI) até 35 dias após a conclusão da radiação e também devem estar dentro de 7 dias antes do registro; A ressonância magnética NÃO deve demonstrar progressão do tumor, mas pacientes com alterações de imagem consistentes com pseudoprogressão, função neurológica estável e que não necessitam de tratamento com corticosteroides são elegíveis
• Status de desempenho de Karnofsky >= 70 dentro de 7 dias antes do registro
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500 células/mm^3
• Contagem de plaquetas >= 100.000 células/mm^3
• Hemoglobina (Hgb) > 9 g/dL (pode ser obtida com transfusão)
• Azoto ureico no sangue (BUN) = < 30 mg/dl
• Creatinina sérica = < 1,7 mg/dl
• Bilirrubina total (exceto pacientes com síndrome de Gilbert, que são elegíveis para o estudo, mas isentos do critério de elegibilidade para bilirrubina total) = < 2,0 mg/dl
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x limite superior do normal (LSN)

• O paciente deve ter concluído a quimiorradiação (todas as coortes) dentro dos padrões de atendimento estabelecidos por estudos oncológicos anteriores do Grupo de Oncologia de Radioterapia (RTOG)/Grupo de Radioterapia de Rede (NRG) como segue:

  • Radioterapia

    • Modalidade: radioterapia tridimensional (3D) ou de intensidade modulada (IMRT) ou terapia de prótons é permitida
    • Tempo até o início: a radioterapia deve ser iniciada dentro ou igual a 42 dias após a cirurgia
    • Volumes-alvo: a definição do volume-alvo será baseada na ressonância magnética pós-operatória; imagens pré-operatórias devem ser usadas para correlação e melhor identificação, conforme necessário
    • Diretrizes de dose: o volume alvo inicial será tratado para 46 Gray (Gy) em 23 frações; após 46 Gy, o volume cone-down ou boost será tratado para um total de 60 Gy, com sete frações adicionais de 2 Gy cada (dose boost de 14 Gy)

  • Temozolomida durante radioterapia concomitante

    • A temozolomida deve ter sido administrada continuamente desde o dia 1 da radioterapia até o último dia da radiação (+/- 3 dias para levar em consideração os feriados) em uma dose oral diária de 75 mg/m^2 por no máximo 49 dias (exceto doses devido à toxicidade)
• O paciente não deve receber uma dose de corticosteroide maior que a dosagem de reposição fisiológica definida como 30 mg de cortisona por dia ou seu equivalente
• O paciente deve fornecer consentimento informado específico do estudo antes da entrada no estudo
• Ecocardiograma (ECO) consulta de cardiograma e cardiologia necessária dentro de 7 dias antes do registro para pacientes com histórico de insuficiência cardíaca congestiva ou doença cardiovascular ou histórico de exposição a agentes cardiotóxicos que ainda não foram excluídos

Critério de exclusão:

• Evidência clínica ou radiológica definitiva de doença progressiva
• Colocação prévia de pastilha Gliadel ou braquiterapia local
• Uso de uma imunoterapia, como uma terapia de vacina, vacina de células dendríticas ou administração intracavitária ou convectiva de terapia intensificada
• Malignidade invasiva prévia (exceto câncer de pele não melanoma), a menos que livre da doença por um período mínimo de 3 anos
• Angina instável nos últimos 6 meses antes do registro
• Infarto do miocárdio transmural nos últimos 6 meses anteriores ao registro
• Evidência de infarto do miocárdio recente ou isquemia pelos achados de elevações S-T de >= 2 mm usando a análise de um eletrocardiograma (ECG) realizado até 7 dias antes do registro
• Insuficiência cardíaca congestiva de grau II ou superior da New York Heart Association que requer hospitalização nos 12 meses anteriores ao registro
• História de acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral (AVC) ou ataque isquêmico transitório nos 6 meses anteriores ao registro
• Arritmia cardíaca grave e inadequadamente controlada
• Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta, história de dissecção aórtica) ou doença vascular periférica clinicamente significativa
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia
• Ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea ou história de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, abscesso intra-abdominal procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa nos 28 dias anteriores ao registro, com exceção da craniotomia para ressecção de tumor
• Infecção bacteriana ou fúngica aguda que requer antibióticos intravenosos no momento do registro
• Exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica ou outra doença respiratória que exija hospitalização ou impeça a terapia do estudo no momento do registro
• Insuficiência hepática resultando em icterícia clínica e/ou defeitos de coagulação; observe, no entanto, que testes laboratoriais para testes adicionais de função hepática e parâmetros de coagulação não são necessários para entrada neste protocolo
• Síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) com base na definição atual dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC); observe, no entanto, que o teste do vírus da imunodeficiência humana (HIV) não é necessário para entrar neste protocolo
• Distúrbios ativos do tecido conjuntivo, como lúpus ou esclerodermia, que, na opinião do médico assistente, podem colocar o paciente em alto risco de toxicidade imunológica

• Devem ser excluídos doentes com doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que possa recorrer, que possa afetar a função de órgãos vitais ou requerer tratamento imunossupressor incluindo corticosteróides sistémicos; estes incluem, mas não estão limitados a, pacientes com histórico de doença neurológica relacionada ao sistema imunológico, esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barre ou polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (PDIC), miastenia gravis; doença autoimune sistémica tal como lúpus eritematoso sistémico (SLE), doenças do tecido conjuntivo, esclerodermia, doença inflamatória do intestino (DII), doença de Crohn, colite ulcerosa, hepatite; e pacientes com história de necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome fosfolipídica devem ser excluídos

  • É importante observar que pacientes com vitiligo, deficiências endócrinas, incluindo tireoidite, tratadas com hormônios de reposição, incluindo corticosteroides fisiológicos, são elegíveis; pacientes com artrite reumatoide e outras artropatias, síndrome de Sjogren e psoríase controlada com medicação tópica e pacientes com sorologia positiva, como anticorpos antinucleares (FAN), anticorpos antitireoidianos devem ser avaliados quanto à presença de envolvimento de órgãos-alvo e potencial necessidade de tratamento sistêmico mas de outra forma deveria ser elegível
• Quaisquer outras doenças médicas importantes ou deficiências psiquiátricas que, na opinião do investigador, impedirão a administração ou a conclusão da terapia de protocolo
• Fêmeas gestantes ou lactantes; as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez soro negativo no prazo de 7 dias antes do registro
• História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal