Ipilimumab e/o nivolumab in combinazione con temozolomide nel trattamento di pazienti con glioblastoma o gliosarcoma di nuova diagnosi

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istopatologicamente comprovata di glioblastoma o gliosarcoma prima della registrazione mediante referto patologico
• Il tumore deve essere unifocale, confinato al compartimento sopratentoriale e aver subito una resezione totale grossolana o quasi totale; questo aumenterà la probabilità che il paziente non richieda corticosteroidi o sviluppi una pseudoprogressione
• Il blocco di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) deve essere disponibile per essere inviato per la revisione patologica centrale retrospettiva dopo la registrazione
• I pazienti devono essere registrati entro 35 giorni dal completamento della chemioradioterapia
• Anamnesi/esame fisico entro 7 giorni prima della registrazione
• I pazienti devono essere stati sottoposti a una valutazione mediante risonanza magnetica (MRI) entro 35 giorni dal completamento della radiazione e devono essere effettuati entro 7 giorni prima della registrazione; La risonanza magnetica NON deve dimostrare la progressione del tumore, ma sono ammissibili i pazienti con alterazioni dell'imaging compatibili con pseudo-progressione, funzione neurologica stabile e che non necessitano di trattamento con corticosteroidi
• Karnofsky performance status >= 70 entro 7 giorni prima della registrazione
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500 cellule/mm^3
• Conta piastrinica >= 100.000 cellule/mm^3
• Emoglobina (Hgb) > 9 g/dL (può essere raggiunta con la trasfusione)
• Azoto ureico nel sangue (BUN) =< 30 mg/dl
• Creatinina sierica =< 1,7 mg/dl
• Bilirubina totale (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, che sono eleggibili per lo studio ma esenti dal criterio di eleggibilità della bilirubina totale) =< 2,0 mg/dl
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) = < 2,5 x limite superiore della norma (ULN)

• Il paziente deve aver completato la chemioradioterapia (tutte le coorti) entro gli standard di cura stabiliti dai precedenti studi oncologici del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG)/Network Radiotherapy Group (NRG) come segue:

  • Radioterapia

    • Modalità: è consentita la radioterapia tridimensionale (3D) o a intensità modulata (IMRT) o la protonterapia
    • Tempo di inizio: la radioterapia deve essere iniziata entro o uguale a 42 giorni dopo l'intervento
    • Volumi target: la definizione del volume target sarà basata sulla risonanza magnetica postoperatoria; l'imaging preoperatorio dovrebbe essere utilizzato per la correlazione e una migliore identificazione, se necessario
    • Linee guida sulla dose: il volume target iniziale sarà trattato a 46 Gray (Gy) in 23 frazioni; dopo 46 Gy, il volume cono-down o boost sarà trattato per un totale di 60 Gy, con sette ulteriori frazioni di 2 Gy ciascuna (dose boost di 14 Gy)

  • Temozolomide durante radioterapia concomitante

    • La temozolomide deve essere stata somministrata in modo continuativo dal giorno 1 della radioterapia all'ultimo giorno di radiazioni (+/- 3 giorni per tenere conto delle festività) a una dose orale giornaliera di 75 mg/m^2 per un massimo di 49 giorni (eccetto dosi dovute alla tossicità)
• Il paziente non deve assumere una dose di corticosteroidi superiore alla dose sostitutiva fisiologica definita come 30 mg di cortisone al giorno o suo equivalente
• Il paziente deve fornire il consenso informato specifico dello studio prima dell'ingresso nello studio
• Ecocardiogramma (ECHO) cardiogramma e consultazione cardiologica richiesti entro 7 giorni prima della registrazione per i pazienti con una storia di insufficienza cardiaca congestizia o malattie cardiovascolari o storia di esposizione ad agenti cardiotossici che non sono già esclusi

Criteri di esclusione:

• Evidenza clinica o radiologica definitiva di malattia progressiva
• Precedente posizionamento di wafer Gliadel o brachiterapia locale
• Uso di un'immunoterapia come una terapia vaccinale, un vaccino a cellule dendritiche o una somministrazione potenziata intracavitaria o convezionale della terapia
• - Precedente tumore maligno invasivo (eccetto il cancro della pelle non melanomatoso) a meno che non sia libero da malattia per un minimo di 3 anni
• Angina instabile negli ultimi 6 mesi prima della registrazione
• Infarto miocardico transmurale negli ultimi 6 mesi prima della registrazione
• Evidenza di recente infarto miocardico o ischemia dai riscontri di elevazione S-T >= 2 mm utilizzando l'analisi di un elettrocardiogramma (ECG) eseguito entro 7 giorni prima della registrazione
• Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart Association che richieda il ricovero in ospedale entro 12 mesi prima della registrazione
• Storia di ictus, incidente vascolare cerebrale (CVA) o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima della registrazione
• Aritmia cardiaca grave e non adeguatamente controllata
• Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico, anamnesi di dissezione aortica) o malattia vascolare periferica clinicamente significativa
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia
• Ferita grave o non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea o anamnesi di fistola addominale, perforazione gastrointestinale, procedura chirurgica maggiore di ascesso intra-addominale, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima della registrazione, ad eccezione della craniotomia per resezione tumorale
• Infezione batterica o fungina acuta che richiede antibiotici per via endovenosa al momento della registrazione
• Esacerbazione di broncopneumopatia cronica ostruttiva o altra malattia respiratoria che richieda il ricovero in ospedale o precluda la terapia in studio al momento della registrazione
• Insufficienza epatica con conseguente ittero clinico e/o difetti della coagulazione; si noti, tuttavia, che i test di laboratorio per ulteriori test di funzionalità epatica e parametri di coagulazione non sono richiesti per l'ingresso in questo protocollo
• Sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) basata sull'attuale definizione dei Centers for Disease Control and Prevention (CDC); si noti, tuttavia, che il test del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non è richiesto per l'ingresso in questo protocollo
• Disturbi attivi del tessuto connettivo, come il lupus o la sclerodermia, che secondo il medico curante possono esporre il paziente ad alto rischio di tossicità immunologica

• I pazienti con malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che possono influenzare la funzione degli organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo inclusi i corticosteroidi sistemici, devono essere esclusi; questi includono, ma non sono limitati a, pazienti con una storia di malattia neurologica correlata al sistema immunitario, sclerosi multipla, neuropatia autoimmune (demielinizzante), sindrome di Guillain-Barré o polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP), miastenia grave; malattia autoimmune sistemica come lupus eritematoso sistemico (LES), malattie del tessuto connettivo, sclerodermia, malattia infiammatoria intestinale (IBD), morbo di Crohn, colite ulcerosa, epatite; e i pazienti con una storia di necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson o sindrome da fosfolipidi devono essere esclusi

  • Da notare che i pazienti con vitiligine, deficit endocrini inclusa la tiroidite gestiti con ormoni sostitutivi inclusi i corticosteroidi fisiologici sono ammissibili; pazienti con artrite reumatoide e altre artropatie, sindrome di Sjogren e psoriasi controllate con farmaci topici e pazienti con sierologia positiva, come anticorpi antinucleari (ANA), anticorpi anti-tiroide devono essere valutati per la presenza di coinvolgimento di organi bersaglio e potenziale necessità di trattamento sistemico ma dovrebbe altrimenti essere ammissibile
• Qualsiasi altra grave malattia medica o menomazione psichiatrica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, impedirà la somministrazione o il completamento della terapia del protocollo
• Donne in gravidanza o in allattamento; le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della registrazione
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale