Fáze II studie nízké dávky interleukinu-2 (IL-2) přidané k mimotělní fotoforéze pro cGVHD refrakterní na steroidy

Kritéria pro zařazení:

Účastníci musí splňovat následující kritéria screeningového vyšetření, aby se mohli zúčastnit studie:

• Příjemci 7-8/8 HLA odpovídali alogenní transplantaci kmenových buněk dospělého dárce s myeloablativním nebo nemyeloablativním přípravným režimem.
• Účastníci musí mít cGVHD refrakterní na steroidy. Steroid-refrakterní cGVHD je definován jako s přetrvávajícími známkami a symptomy cGVHD (příloha D; část 17.4) navzdory použití prednisonu v dávce ≥ 0,25 mg/kg/den (nebo 0,5 mg/kg každý druhý den) po dobu nejméně 4 týdnů ( nebo ekvivalentní dávkování alternativních kortikosteroidů) bez úplného vymizení známek a symptomů. Vhodné jsou pacienti s rozsáhlou chronickou GVHD nebo omezenou chronickou GVHD vyžadující systémovou léčbu.
• Stabilní dávka kortikosteroidů po dobu 4 týdnů před zařazením
• Žádné přidávání nebo odečítání jiných imunosupresivních léků (např. inhibitory kalcineurinu, sirolimus, mykofenolát-mofetil) po dobu 4 týdnů před zařazením. Dávku imunosupresivních léků lze upravit na základě terapeutického rozsahu daného léku
• Věk pacienta ≥18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití IL-2 u účastníků <18 let, děti jsou z této studie vyloučeny.
• Odhadovaná délka života delší než 3 měsíce.
• Stav výkonu ECOG 0-2 (Příloha A; část 17.1).

• Účastníci musí mít odpovídající orgánovou funkci, jak je definováno níže:

  • Játra: Přiměřená jaterní funkce (celkový bilirubin <2,0 mg/dl-výjimka povolena u pacientů s Gilbertovým syndromem; AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2x ULN), pokud dysfunkce jater není projevem předpokládané cGVHD. U pacientů s abnormálními LFT jako jediným projevem cGVHD bude před zařazením vyžadována dokumentovaná GVHD na jaterní biopsii. Abnormální LFT v kontextu aktivní cGVHD zahrnující jiné orgánové systémy mohou být také povoleny, pokud ošetřující lékař zdokumentuje abnormální LFT jako konzistentní s jaterním cGVHD, a v této situaci nebude nařízena jaterní biopsie.
  • Renální: Sérový kreatinin v rámci normálních institucionálních limitů nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m2 pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
  • Plicní: FEV1 ≥ 50 % nebo DLCO(Hb) ≥ 40 % předpokládané hodnoty, pokud není plicní dysfunkce považována za způsobenou chronickou GVHD.
  • Adekvátní funkce kostní dřeně indikovaná ANC>1000/mm3 a krevní destičky>50 000/mm3 bez růstových faktorů nebo transfuzí
  • Srdce: Žádný infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie nebo srdeční selhání NYHA třídy III nebo IV, nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované komorové arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality aktivního převodního systému. Před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu EKG při screeningu jako nerelevantní z lékařského hlediska.
• Účinky IL-2 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že chemoterapeutika jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

Účastníci, kteří při screeningu vykazují některou z následujících podmínek, nebudou způsobilí pro přijetí do studie.

• Trvalá potřeba prednisonu >1 mg/kg/den (nebo ekvivalent).
• Současné užívání inhibitorů kalcineurinu a sirolimu. Přijatelný je kterýkoli z agentů samostatně.
• Trombotická mikroangiopatie, hemolyticko-uremický syndrom nebo trombotická trombocytopenická purpura v anamnéze.
• Expozice jakékoli nové imunosupresivní medikaci během 4 týdnů před zařazením.
• Extrakorporální fotoforéza (ECP) nebo terapie rituximabem během 4 týdnů před zařazením
• Jakákoli kontraindikace ECP, tj. kontraindikace heparinu nebo 8-MOP.
• Potransplantační expozice jakékoli nové imunosupresivní medikaci (např. alemtuzumab) během 100 dnů před zařazením.
• Infuze dárcovských lymfocytů do 100 dnů před zařazením.
• Aktivní maligní relaps.
• Aktivní nekontrolovaná infekce.
• Neschopnost dodržet léčebný režim IL-2.
• Nekontrolovaná srdeční angina pectoris nebo symptomatické městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV NYHA: Příloha C; část 17.3).
• Příjemce transplantovaného orgánu (alograftu).
• HIV pozitivní jedinci s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní kvůli potenciálu farmakokinetických interakcí s látkami používanými po alogenní HSCT. Navíc jsou tito jedinci vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí. U účastníků, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Jedinci s aktivní hepatitidou B nebo C nejsou způsobilí, protože jsou vystaveni vysokému riziku letální hepatotoxicity související s léčbou po HSCT.
• Jiné hodnocené léky do 4 týdnů před zařazením, pokud to hlavní zkoušející neschválí.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny z důvodu možného teratogenního nebo abortivního účinku. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky, kojení by mělo být přerušeno.