Uno studio di fase II sull'interleuchina-2 a basso dosaggio (IL-2) aggiunta alla fotoferesi extracorporea per cGVHD refrattario agli steroidi

Criterio di inclusione:

I partecipanti devono soddisfare i seguenti criteri durante l'esame di screening per poter partecipare allo studio:

• Destinatari di 7-8/8 HLA abbinati a trapianto di cellule staminali allogeniche da donatore adulto con regimi di condizionamento mieloablativi o non mieloablativi.
• I partecipanti devono avere cGVHD refrattario agli steroidi. La cGVHD refrattaria agli steroidi è definita come presenza di segni e sintomi persistenti di cGVHD (Appendice D; sezione 17.4) nonostante l'uso di prednisone a dosi ≥ 0,25 mg/kg/die (o 0,5 mg/kg a giorni alterni) per almeno 4 settimane ( o dosaggio equivalente di corticosteroidi alternativi) senza completa risoluzione di segni e sintomi. Sono ammissibili i pazienti con GVHD cronica estesa o con GVHD cronica limitata che richiedono una terapia sistemica.
• Dose stabile di corticosteroidi per 4 settimane prima dell'arruolamento
• Nessuna aggiunta o sottrazione di altri farmaci immunosoppressori (ad esempio, inibitori della calcineurina, sirolimus, micofenolato-mofetile) per 4 settimane prima dell'arruolamento. La dose di medicinali immunosoppressori può essere aggiustata in base al range terapeutico di quel farmaco
• Età del paziente ≥18 anni. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di IL-2 nei partecipanti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
• Aspettativa di vita stimata superiore a 3 mesi.
• Performance status ECOG 0-2 (Appendice A; sezione 17.1).

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi come definito di seguito:

  • Epatica: funzionalità epatica adeguata (bilirubina totale <2,0 mg/dl-eccezione consentita nei pazienti con sindrome di Gilbert; AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2x ULN), a meno che la disfunzione epatica non sia una manifestazione di presunta cGVHD. Per i pazienti con LFT anormali come unica manifestazione di cGVHD, prima dell'arruolamento sarà richiesto GVHD documentato sulla biopsia epatica. Gli LFT anomali nel contesto di cGVHD attiva che coinvolgono altri sistemi di organi possono anche essere consentiti se il medico curante documenta gli LFT anormali come coerenti con la cGVHD epatica e in questa situazione non sarà richiesta una biopsia epatica.
  • Renale: creatinina sierica entro i normali limiti istituzionali o clearance della creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale.
  • Polmonare: FEV1 ≥ 50% o DLCO(Hb) ≥ 40% del predetto, a meno che la disfunzione polmonare non sia ritenuta dovuta a GVHD cronica.
  • Adeguata funzionalità del midollo osseo indicata da ANC>1000/mm3 e piastrine>50.000/mm3 senza fattori di crescita o trasfusioni
  • Cardiaco: nessun infarto miocardico entro 6 mesi prima dell'arruolamento o insufficienza cardiaca di classe NYHA III o IV, angina non controllata, aritmie ventricolari gravi non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva. Prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'ECG allo screening deve essere documentata dallo sperimentatore come non rilevante dal punto di vista medico.
• Gli effetti dell'IL-2 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché gli agenti chemioterapici sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

I partecipanti che presentano una delle seguenti condizioni durante lo screening non saranno idonei per l'ammissione allo studio.

• Fabbisogno continuativo di prednisone >1 mg/kg/giorno (o equivalente).
• Uso concomitante di inibitori della calcineurina più sirolimus. Entrambi gli agenti da soli sono accettabili.
• Storia di microangiopatia trombotica, sindrome emolitico-uremica o porpora trombotica trombocitopenica.
• Esposizione a qualsiasi nuovo farmaco immunosoppressore nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento.
• Fotoferesi extracorporea (ECP) o terapia con rituximab entro 4 settimane prima dell'arruolamento
• Qualsiasi controindicazione all'ECP, cioè controindicazione all'eparina o all'8-MOP.
• Esposizione post-trapianto a qualsiasi nuovo farmaco immunosoppressore (ad es. Alemtuzumab) entro 100 giorni prima dell'arruolamento.
• Infusione di linfociti del donatore entro 100 giorni prima dell'arruolamento.
• Recidiva maligna attiva.
• Infezione attiva incontrollata.
• Incapacità di rispettare il regime di trattamento con IL-2.
• Angina cardiaca incontrollata o insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (NYHA Classe III o IV: Appendice C; paragrafo 17.3).
• Destinatario di trapianto d'organo (allotrapianto).
• Gli individui HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con gli agenti utilizzati dopo il trapianto allogenico. Inoltre, questi individui sono a maggior rischio di infezioni letali. Saranno intrapresi studi appropriati nei partecipanti che ricevono terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• Gli individui con epatite B o C attiva non sono ammissibili in quanto sono ad alto rischio di epatotossicità correlata al trattamento letale dopo l'HSCT.
• Altri farmaci sperimentali entro 4 settimane prima dell'arruolamento, a meno che non siano stati autorizzati dal Principal Investigator.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio a causa del potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre, l'allattamento al seno deve essere interrotto.