Um teste de fase II de baixa dose de interleucina-2 (IL-2) adicionada à fotoférese extracorpórea para cGVHD refratário a esteroides

Critério de inclusão:

Os participantes devem atender aos seguintes critérios no exame de triagem para serem elegíveis para participar do estudo:

• Receptores de transplante de células-tronco alogênicas de doador adulto compatível com HLA 7-8/8 com regimes de condicionamento mieloablativo ou não mieloablativo.
• Os participantes devem ter cGVHD refratário a esteroides. A DECHc refratária a esteroides é definida como sinais e sintomas persistentes de DECHc (Apêndice D; seção 17.4) apesar do uso de prednisona ≥ 0,25 mg/kg/dia (ou 0,5 mg/kg em dias alternados) por pelo menos 4 semanas ( ou dosagem equivalente de corticosteroides alternativos) sem resolução completa dos sinais e sintomas. Pacientes com GVHD crônica extensa ou GVHD crônica limitada que requerem terapia sistêmica são elegíveis.
• Dose estável de corticosteroides por 4 semanas antes da inscrição
• Nenhuma adição ou subtração de outros medicamentos imunossupressores (por exemplo, inibidores de calcineurina, sirolimus, micofenolato-mofetil) por 4 semanas antes da inscrição. A dose de medicamentos imunossupressores pode ser ajustada com base na faixa terapêutica desse medicamento
• Idade do paciente ≥18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de IL-2 em participantes com menos de 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo.
• Esperança de vida estimada superior a 3 meses.
• Status de desempenho ECOG 0-2 (Apêndice A; seção 17.1).

• Os participantes devem ter função de órgão adequada, conforme definido abaixo:

  • Hepático: função hepática adequada (bilirrubina total <2,0 mg/dl - exceção permitida em pacientes com síndrome de Gilbert; AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2x LSN), a menos que a disfunção hepática seja uma manifestação de cGVHD presumido. Para pacientes com LFTs anormais como a única manifestação de cGVHD, GVHD documentado em biópsia hepática será necessário antes da inscrição. LFTs anormais no contexto de cGVHD ativo envolvendo outros sistemas de órgãos também podem ser permitidos se o médico assistente documentar os LFTs anormais como consistentes com cGVHD hepático, e uma biópsia hepática não será obrigatória nesta situação.
  • Renal: Creatinina sérica dentro dos limites institucionais normais ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 para participantes com níveis de creatinina acima do normal institucional.
  • Pulmonar: VEF1 ≥ 50% ou DLCO(Hb) ≥ 40% do previsto, a menos que a disfunção pulmonar seja considerada decorrente de DECH crônica.
  • Função adequada da medula óssea indicada por CAN>1000/mm3 e plaquetas>50.000/mm3 sem fatores de crescimento ou transfusões
  • Cardíaco: Nenhum infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição ou insuficiência cardíaca classe III ou IV da NYHA, angina descontrolada, arritmias ventriculares descontroladas graves ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo. Antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade de ECG na triagem deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente relevante.
• Os efeitos da IL-2 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo e porque os agentes quimioterápicos são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

Os participantes que apresentarem qualquer uma das seguintes condições na triagem não serão elegíveis para admissão no estudo.

• Necessidade contínua de prednisona >1 mg/kg/dia (ou equivalente).
• Uso concomitante de inibidores de calcineurina mais sirolimus. Qualquer agente sozinho é aceitável.
• História de microangiopatia trombótica, síndrome hemolítico-urêmica ou púrpura trombocitopênica trombótica.
• Exposição a qualquer novo medicamento imunossupressor nas 4 semanas anteriores à inscrição.
• Fotoférese extracorpórea (PCE) ou terapia com rituximabe dentro de 4 semanas antes da inscrição
• Qualquer contraindicação para ECP, ou seja, contraindicação para heparina ou 8-MOP.
• Exposição pós-transplante a qualquer novo medicamento imunossupressor (por exemplo, alentuzumabe) dentro de 100 dias antes da inscrição.
• Infusão de linfócitos do doador dentro de 100 dias antes da inscrição.
• Recidiva maligna ativa.
• Infecção ativa descontrolada.
• Incapacidade de cumprir o regime de tratamento com IL-2.
• Angina cardíaca não controlada ou insuficiência cardíaca congestiva sintomática (NYHA Classe III ou IV: Apêndice C; seção 17.3).
• Receptor de transplante de órgão (aloenxerto).
• Indivíduos HIV-positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com os agentes usados ​​após o TCTH alogênico. Além disso, esses indivíduos correm maior risco de infecções letais. Estudos apropriados serão realizados em participantes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
• Indivíduos com hepatite B ou C ativa não são elegíveis, pois apresentam alto risco de hepatotoxicidade letal relacionada ao tratamento após o TCTH.
• Outros medicamentos em investigação dentro de 4 semanas antes da inscrição, a menos que autorizado pelo Investigador Principal.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo devido ao potencial de efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe, a amamentação deve ser descontinuada.