Un ensayo de fase II de dosis bajas de interleucina-2 (IL-2) añadida a la fotoféresis extracorpórea para cGVHD resistente a esteroides

Criterios de inclusión:

Los participantes deben cumplir con los siguientes criterios en el examen de detección para ser elegibles para participar en el estudio:

• Receptores de un trasplante alogénico de células madre de un donante adulto compatible con HLA 7-8/8 con regímenes de acondicionamiento mieloablativos o no mieloablativos.
• Los participantes deben tener cGVHD resistente a los esteroides. La cGVHD refractaria a esteroides se define como tener signos y síntomas persistentes de cGVHD (Apéndice D; sección 17.4) a pesar del uso de prednisona a ≥ 0,25 mg/kg/día (o 0,5 mg/kg en días alternos) durante al menos 4 semanas ( o dosis equivalente de corticosteroides alternativos) sin una resolución completa de los signos y síntomas. Los pacientes con GVHD crónica extensa o GVHD crónica limitada que requieren terapia sistémica son elegibles.
• Dosis estable de corticosteroides durante 4 semanas antes de la inscripción
• Ninguna adición o sustracción de otros medicamentos inmunosupresores (p. ej., inhibidores de la calcineurina, sirolimus, micofenolato-mofetilo) durante las 4 semanas anteriores a la inscripción. La dosis de medicamentos inmunosupresores puede ajustarse en función del rango terapéutico de ese fármaco.
• Edad del paciente ≥18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de IL-2 en participantes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Esperanza de vida estimada superior a 3 meses.
• Estado funcional ECOG 0-2 (Apéndice A; sección 17.1).

• Los participantes deben tener una función adecuada de los órganos como se define a continuación:

  • Hepático: función hepática adecuada (bilirrubina total <2,0 mg/dl, excepto permitido en pacientes con síndrome de Gilbert; AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2x LSN), a menos que la disfunción hepática sea una manifestación de presunta EICHc. Para los pacientes con LFT anormales como única manifestación de cGVHD, se requerirá GVHD documentado en una biopsia de hígado antes de la inscripción. También se pueden permitir LFT anormales en el contexto de cGVHD activa que involucre otros sistemas de órganos si el médico tratante documenta que los LFT anormales son compatibles con cGVHD hepático, y no se exigirá una biopsia de hígado en esta situación.
  • Renal: creatinina sérica dentro de los límites institucionales normales o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 para participantes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
  • Pulmonar: FEV1 ≥ 50 % o DLCO(Hb) ≥ 40 % del valor teórico, a menos que se considere que la disfunción pulmonar se debe a una EICH crónica.
  • Función adecuada de la médula ósea indicada por RAN > 1000/mm3 y plaquetas > 50 000/mm3 sin factores de crecimiento ni transfusiones
  • Cardíaco: sin infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inscripción o insuficiencia cardíaca clase III o IV de la NYHA, angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción. Antes de ingresar al estudio, el investigador debe documentar cualquier anomalía del ECG en la selección como no médicamente relevante.
• Se desconocen los efectos de la IL-2 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes quimioterapéuticos son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

Los participantes que muestren cualquiera de las siguientes condiciones en la selección no serán elegibles para la admisión en el estudio.

• Requerimiento continuo de prednisona >1 mg/kg/día (o equivalente).
• Uso concurrente de inhibidores de la calcineurina más sirolimus. Cualquier agente solo es aceptable.
• Antecedentes de microangiopatía trombótica, síndrome urémico hemolítico o púrpura trombocitopénica trombótica.
• Exposición a cualquier medicamento inmunosupresor nuevo en las 4 semanas anteriores a la inscripción.
• Fotoféresis extracorpórea (ECP) o terapia con rituximab dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción
• Cualquier contraindicación para ECP, es decir, contraindicación para heparina o 8-MOP.
• Exposición posterior al trasplante a cualquier medicamento inmunosupresor novedoso (p. ej., alemtuzumab) dentro de los 100 días anteriores a la inscripción.
• Infusión de linfocitos del donante dentro de los 100 días anteriores a la inscripción.
• Recidiva maligna activa.
• Infección activa no controlada.
• Incapacidad para cumplir con el régimen de tratamiento con IL-2.
• Angina cardíaca no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (NYHA Clase III o IV: Apéndice C; sección 17.3).
• Receptor de trasplante de órganos (aloinjerto).
• Las personas con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con los agentes utilizados después del HSCT alogénico. Además, estas personas tienen un mayor riesgo de infecciones letales. Se llevarán a cabo estudios apropiados en participantes que reciban terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Las personas con hepatitis B o C activa no son elegibles ya que tienen un alto riesgo de hepatotoxicidad letal relacionada con el tratamiento después del HSCT.
• Otros medicamentos en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, a menos que lo autorice el investigador principal.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio debido al potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre, se debe interrumpir la lactancia.