Eine Phase-II-Studie mit niedrig dosiertem Interleukin-2 (IL-2) als Zusatz zur extrakorporalen Photopherese bei Steroid-refraktärer cGVHD

Einschlusskriterien:

Die Teilnehmer müssen bei der Screening-Untersuchung die folgenden Kriterien erfüllen, um an der Studie teilnehmen zu können:

• Empfänger von 7-8/8 HLA-abgestimmter allogener Stammzelltransplantation eines erwachsenen Spenders mit myeloablativen oder nicht-myeloablativen Konditionierungsschemata.
• Die Teilnehmer müssen eine Steroid-refraktäre cGVHD haben. Eine steroidrefraktäre cGVHD ist definiert als anhaltende Anzeichen und Symptome einer cGVHD (Anhang D; Abschnitt 17.4) trotz der Anwendung von Prednison mit ≥ 0,25 mg/kg/Tag (oder 0,5 mg/kg jeden zweiten Tag) für mindestens 4 Wochen ( oder äquivalente Dosierung von alternativen Kortikosteroiden) ohne vollständiges Verschwinden der Anzeichen und Symptome. Patienten mit entweder ausgedehnter chronischer GVHD oder begrenzter chronischer GVHD, die eine systemische Therapie erfordern, sind geeignet.
• Stabile Dosis von Kortikosteroiden für 4 Wochen vor der Einschreibung
• Keine Zugabe oder Subtraktion anderer immunsuppressiver Medikamente (z. B. Calcineurin-Inhibitoren, Sirolimus, Mycophenolat-Mofetil) für 4 Wochen vor der Einschreibung. Die Dosis von immunsuppressiven Arzneimitteln kann basierend auf der therapeutischen Breite dieses Arzneimittels angepasst werden
• Patientenalter ≥18 Jahre alt. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von IL-2 bei Teilnehmern unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• Geschätzte Lebenserwartung mehr als 3 Monate.
• ECOG-Leistungsstatus 0-2 (Anhang A; Abschnitt 17.1).

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organfunktion wie unten definiert verfügen:

  • Leber: Angemessene Leberfunktion (Gesamtbilirubin < 2,0 mg/dl – Ausnahme zulässig bei Patienten mit Gilbert-Syndrom; AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2x ULN), es sei denn, die Leberfunktionsstörung ist eine Manifestation einer vermuteten cGVHD. Bei Patienten mit anormalen LFTs als einziger Manifestation einer cGVHD ist vor der Aufnahme eine dokumentierte GVHD bei einer Leberbiopsie erforderlich. Auffällige LFTs im Zusammenhang mit aktiver cGVHD, an denen andere Organsysteme beteiligt sind, können auch zugelassen werden, wenn der behandelnde Arzt die auffälligen LFTs als konsistent mit einer hepatischen cGVHD dokumentiert und eine Leberbiopsie in dieser Situation nicht angeordnet wird.
  • Nieren: Serum-Kreatinin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.
  • Pulmonal: FEV1 ≥ 50 % oder DLCO(Hb) ≥ 40 % des Sollwerts, es sei denn, es wird angenommen, dass die Lungenfunktionsstörung auf eine chronische GVHD zurückzuführen ist.
  • Angemessene Knochenmarkfunktion, angezeigt durch ANC>1000/mm3 und Blutplättchen>50.000/mm3 ohne Wachstumsfaktoren oder Transfusionen
  • Herz: Kein Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III oder IV, unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder elektrokardiographische Anzeichen einer akuten Ischämie oder Anomalien des aktiven Erregungsleitungssystems. Vor Studieneintritt muss jede EKG-Anormalität beim Screening vom Prüfarzt als medizinisch nicht relevant dokumentiert werden.
• Die Wirkungen von IL-2 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil Chemotherapeutika bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer, die beim Screening eine der folgenden Bedingungen aufweisen, sind nicht zur Zulassung zur Studie berechtigt.

• Laufender Prednisonbedarf > 1 mg/kg/Tag (oder Äquivalent).
• Gleichzeitige Anwendung von Calcineurin-Inhibitoren plus Sirolimus. Jedes Mittel allein ist akzeptabel.
• Geschichte der thrombotischen Mikroangiopathie, des hämolytisch-urämischen Syndroms oder der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura.
• Exposition gegenüber neuen immunsuppressiven Medikamenten in den 4 Wochen vor der Einschreibung.
• Extrakorporale Photopherese (ECP) oder Rituximab-Therapie innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung
• Jede Kontraindikation für ECP, d. h. Kontraindikation für Heparin oder 8-MOP.
• Exposition nach der Transplantation gegenüber einem neuartigen immunsuppressiven Medikament (z. B. Alemtuzumab) innerhalb von 100 Tagen vor der Einschreibung.
• Spender-Lymphozyteninfusion innerhalb von 100 Tagen vor der Aufnahme.
• Aktiver maligner Rückfall.
• Aktive unkontrollierte Infektion.
• Unfähigkeit, das IL-2-Behandlungsschema einzuhalten.
• Unkontrollierte Herzangina oder symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III oder IV: Anhang C; Abschnitt 17.3).
• Organtransplantat (Allotransplantat)-Empfänger.
• HIV-positive Personen, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit den nach allogener HSZT verwendeten Mitteln nicht geeignet. Darüber hinaus haben diese Personen ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen. Geeignete Studien werden bei Teilnehmern durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist.
• Personen mit aktiver Hepatitis B oder C sind nicht teilnahmeberechtigt, da sie nach HSZT einem hohen Risiko einer tödlichen behandlungsbedingten Hepatotoxizität ausgesetzt sind.
• Andere Prüfmedikamente innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme, sofern nicht vom Hauptprüfarzt genehmigt.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie wegen möglicher teratogener oder abortiver Wirkungen ausgeschlossen. Da nach der Behandlung der Mutter ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden.