Et fase II-forsøg med lavdosis interleukin-2 (IL-2) tilføjet til ekstra-korporeal fotoferese for steroid-refraktær cGVHD

Inklusionskriterier:

Deltagerne skal opfylde følgende kriterier ved screeningsundersøgelse for at være berettiget til at deltage i undersøgelsen:

• Modtagere af 7-8/8 HLA matchede allogen stamcelletransplantation hos voksne donorer med myeloablative eller ikke-myeloablative konditioneringsregimer.
• Deltagerne skal have steroid-refraktær cGVHD. Steroid-refraktær cGVHD er defineret som at have vedvarende tegn og symptomer på cGVHD (bilag D; afsnit 17.4) på ​​trods af brugen af ​​prednison ved ≥ 0,25 mg/kg/dag (eller 0,5 mg/kg hver anden dag) i mindst 4 uger ( eller tilsvarende dosering af alternative kortikosteroider) uden fuldstændig opløsning af tegn og symptomer. Patienter med enten omfattende kronisk GVHD eller begrænset kronisk GVHD, der kræver systemisk terapi, er kvalificerede.
• Stabil dosis af kortikosteroider i 4 uger før indskrivning
• Ingen tilføjelse eller subtraktion af anden immunsuppressiv medicin (f.eks. calcineurin-hæmmere, sirolimus, mycophenolat-mofetil) i 4 uger før indskrivning. Dosis af immunsuppressiv medicin kan justeres baseret på det terapeutiske område af det pågældende lægemiddel
• Patientalder ≥18 år. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​IL-2 hos deltagere <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.
• Estimeret forventet levetid større end 3 måneder.
• ECOG ydeevne status 0-2 (bilag A; afsnit 17.1).

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor:

  • Lever: Tilstrækkelig leverfunktion (total bilirubin <2,0 mg/dl-undtagelse tilladt hos patienter med Gilberts syndrom; AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2x ULN), medmindre leverdysfunktion er en manifestation af formodet cGVHD. For patienter med unormale LFT'er som den eneste manifestation af cGVHD vil dokumenteret GVHD på leverbiopsi være påkrævet før indskrivning. Unormale LFT'er i forbindelse med aktiv cGVHD, der involverer andre organsystemer, kan også tillades, hvis den behandlende læge dokumenterer, at de unormale LFT'er er i overensstemmelse med hepatisk cGVHD, og ​​en leverbiopsi vil ikke være obligatorisk i denne situation.
  • Nyre: Serumkreatinin inden for normale institutionelle grænser eller kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 for deltagere med kreatininniveauer over institutionel normal.
  • Pulmonal: FEV1 ≥ 50 % eller DLCO(Hb) ≥ 40 % af forventet, medmindre pulmonal dysfunktion vurderes at skyldes kronisk GVHD.
  • Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion angivet med ANC>1000/mm3 og blodplader>50.000/mm3 uden vækstfaktorer eller transfusioner
  • Hjerte: Ingen myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning eller NYHA klasse III eller IV hjertesvigt, ukontrolleret angina, alvorlige ukontrollerede ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller abnormiteter i det aktive ledningssystem. Inden studiestart skal enhver EKG-abnormitet ved screening dokumenteres af investigator som ikke medicinsk relevant.
• Virkningerne af IL-2 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi kemoterapeutiske midler vides at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart og i løbet af undersøgelsens deltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

Deltagere, der udviser nogen af ​​følgende forhold ved screeningen, vil ikke være berettiget til optagelse i undersøgelsen.

• Løbende prednisonbehov >1 mg/kg/dag (eller tilsvarende).
• Samtidig brug af calcineurin-hæmmere plus sirolimus. Begge agenter alene er acceptable.
• Anamnese med trombotisk mikroangiopati, hæmolytisk-uremisk syndrom eller trombotisk trombocytopenisk purpura.
• Eksponering for ny immunsuppressiv medicin i de 4 uger før tilmelding.
• Ekstrakorporal fotoferese (ECP) eller rituximab-behandling inden for 4 uger før indskrivning
• Enhver kontraindikation til ECP, dvs. kontraindikation for heparin eller 8-MOP.
• Post-transplantation eksponering for enhver ny immunsuppressiv medicin (f.eks. alemtuzumab) inden for 100 dage før tilmelding.
• Donorlymfocytinfusion inden for 100 dage før tilmelding.
• Aktivt malignt tilbagefald.
• Aktiv ukontrolleret infektion.
• Manglende evne til at overholde IL-2 behandlingsregimen.
• Ukontrolleret hjerteangina eller symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA klasse III eller IV: Bilag C; afsnit 17.3).
• Organtransplanteret (allograft) modtager.
• HIV-positive personer på antiretroviral kombinationsterapi er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med de midler, der anvendes efter allogen HSCT. Derudover har disse personer øget risiko for dødelige infektioner. Passende undersøgelser vil blive udført hos deltagere, der modtager antiretroviral kombinationsterapi, når det er indiceret.
• Personer med aktiv hepatitis B eller C er ikke kvalificerede, da de har høj risiko for dødelig behandlingsrelateret hepatotoksicitet efter HSCT.
• Andre forsøgslægemidler inden for 4 uger før tilmelding, medmindre den er godkendt af hovedefterforskeren.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse på grund af potentialet for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen, bør amning afbrydes.