Účinnost a bezpečnost GTx-024 u pacientů s trojitým negativním karcinomem prsu s pozitivním androgenním receptorem (AR+ TNBC)

Kritéria pro zařazení:

• Schopný a ochotný dát dobrovolný, písemný a podepsaný informovaný souhlas
• Ženy ve věku ≥ 18 let
• Ženy s TNBC, které podstoupily alespoň jeden, ale ne více než dva předchozí režimy chemoterapie pro TNBC
• Potvrzení AR+ (definované jako ≥ 10% nukleární AR barvení imunohistochemicky [IHC]) TNBC buď v primární nebo metastatické lézi, hodnocené během období screeningu místní laboratoří nebo anamnézou
• TNBC potvrzeno lékařskou anamnézou jako: lidský receptor epidermálního růstového faktoru 2 [HER2]-negativní (potvrzeno IHC 0, 1+ bez ohledu na fluorescenční in situ hybridizační poměr [FISH]; IHC 2+ s poměrem FISH nižším než 2,0 nebo kopie genu HER2 méně než 6,0;poměr FISH 0, což indikuje deleci genu, když jsou přítomny pozitivní a negativní kontroly in situ hybridizace [ISH]); estrogenový receptor (ER) negativní (potvrzeno jako ER exprese menší nebo rovna 1 % pozitivních nádorových jader); negativní progesteronový receptor (potvrzeno jako exprese progesteronového receptoru menší nebo rovna 1 % pozitivních nádorových jader)
• Dostupnost nádorové tkáně zalité v parafínu nebo fixované ve formalínu; OR, minimálně 10 až 20 preparátů archivované nádorové tkáně pro centrální laboratorní potvrzení stavu AR a molekulární subtypizace. Metastatická nádorová tkáň je preferována, pokud je to možné
• Subjekty musí mít buď měřitelné onemocnění, nebo neměřitelné onemocnění pouze kostí, hodnotitelné podle RECIST 1.1
• Subjekty s kostními metastázami by měly být před a během studie léčeny intravenózními bisfosfonáty nebo subkutánním denosumabem (nebo zkoušejícím preferovaným standardem péče), pokud neexistuje kontraindikace nebo nesnášenlivost těchto terapií.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 v době screeningu a registrace
• Negativní těhotenský test u žen ve fertilním věku (premenopauzálních nebo méně než 12 měsíců amenorey po menopauze a které nepodstoupily chirurgickou sterilizaci), ne více než 7 dní před první dávkou studijní léčby
• Pro ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní, souhlas s používáním vysoce účinné, nehormonální formy antikoncepce během studie a po dobu alespoň 6 měsíců po jejím ukončení; NEBO, plodný mužský partner ochotný a schopný používat účinnou nehormonální antikoncepci (bariérovou metodu antikoncepce ve spojení se spermicidním želé nebo chirurgickou sterilizací) během a alespoň 6 měsíců po ukončení studijní léčby

• Přiměřená funkce orgánů, jak ukazuje:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000 buněk/mm3
  • Počet krevních destiček ≥ 100 000 buněk/mm3
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • Sérová aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 horní hranice normálního rozmezí (ULN) (nebo ≤ 5, pokud jsou přítomny metastázy v játrech)
  • Celkový sérový bilirubin ≤ 2,0 × ULN (pokud subjekt nemá zdokumentovaný Gilbertův syndrom)
  • Hladiny alkalické fosfatázy ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN u subjektů s jaterními metastázami)
  • Sérový kreatinin < 2,0 mg/dl nebo 177 μmol/l
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) < 1,5 × ULN (s výjimkou antikoagulační léčby při screeningu)
• Schopný polykat kapsle
• Jakákoli toxicita z předchozí chemoterapie vymizela nebo stupeň 1 (NCI-CTCAE, verze 4.0)

Kritéria vyloučení:

• Očekávaná délka života < 4 měsíce;
• Subjekty s radiografickými známkami metastáz do centrálního nervového systému (CNS), jak byly hodnoceny počítačovou tomografií (CT) nebo zobrazením magnetickou rezonancí (MRI), které nejsou dobře kontrolovány (symptomatické nebo vyžadující kontrolu kontinuální terapií kortikosteroidy [např. dexamethason]). Poznámka: Subjektům s metastázami do CNS je povoleno účastnit se studie, pokud jsou metastázy do CNS před screeningem (podle hodnocení zkoušejícího) po absolvování lokální terapie (ozařování, operace atd.) lékařsky dobře kontrolovány.
• Radioterapie během 14 dnů před první dávkou studijní léčby
• Podle úsudku zkoušejícího máte klinicky významné souběžné onemocnění nebo psychologický, rodinný, sociologický, geografický nebo jiný doprovodný stav, který by neumožňoval adekvátní sledování a dodržování protokolu studie
• Pozitivní infekce virem hepatitidy B (HBV) a/nebo virem hepatitidy C (HCV) při screeningu
• Pozitivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV) při screeningu
• Předchozí léčba jakýmikoli antiandrogeny, včetně, aniž by byl výčet omezující, enzalutamidu a bicalutamidu
• Velký chirurgický zákrok do 28 dnů od první dávky studované léčby
• V současné době užíváte nebo jste dříve užívali testosteron, methyltestosteron, oxandrolon (Oxandrin®), oxymetholon, danazol, fluoxymesteron (Halotestin®), látky podobné testosteronu (jako je dehydroepiandrosteron, androstendion a další androgenní sloučeniny, včetně bylinek) nebo anti- androgeny

• Léčba kteroukoli z následujících hormonálních substitučních terapií, pokud nebyla přerušena alespoň 14 dní před první dávkou studijní léčby:

  • Estrogeny
  • Megesterol acetát
• Léčba jakýmkoli hodnoceným činidlem během 28 dnů před první dávkou studijní léčby
• Další aktivní rakovina (s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo cervikální intraepiteliální neoplazie [CIN]/cervikálního karcinomu in situ nebo melanomu in situ). Předchozí anamnéza jiné rakoviny je povolena, pokud se v předchozích 5 letech nevyskytlo žádné aktivní onemocnění

• Subjekt má doprovodný zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího znemožňuje adekvátní dodržování studijní léčby nebo hodnocení, nebo zvyšuje riziko subjektu, jako například, ale bez omezení na:

  • Infarkt myokardu nebo arteriální tromboembolické příhody během 6 měsíců před výchozím stavem nebo těžká nebo nestabilní angina pectoris, onemocnění třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) nebo interval QTcB (korigovaný podle Bazettova vzorce) > 470 msec; závažná nekontrolovaná srdeční arytmie stupně II nebo vyššího podle NYHA; nekontrolovaná hypertenze (systolická > 150 a/nebo diastolická > 100 mm Hg)
  • Akutní a chronické aktivní infekční poruchy a nezhoubná onemocnění, která jsou nekontrolovaná nebo jejichž kontrola může být ohrožena komplikacemi této studijní terapie
  • Poškození gastrointestinálních funkcí nebo gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci studovaných léků (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nevolnost, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom)
• Současná léčba intravenózním bisfosfonátem nebo denosumabem se zvýšeným sérovým vápníkem korigovaným na albumin nebo hladiny ionizovaného vápníku mimo ústavní normální limity při screeningu
• Historie nedodržování léčebných režimů
• Subjekty, které nejsou ochotny nebo nejsou schopny dodržet protokolární postupy podle hodnocení zkoušejícího
• Souběžná účast v jiné terapeutické klinické studii