Efficacia e sicurezza di GTx-024 in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo positivo per il recettore degli androgeni (AR+ TNBC)

Criterio di inclusione:

• In grado e disposto a fornire un consenso informato volontario, scritto e firmato
• Donne ≥ 18 anni di età
• Donne con TNBC che hanno ricevuto almeno uno ma non più di due precedenti regimi chemioterapici per TNBC
• Conferma di AR+ (definita come colorazione AR nucleare ≥ 10% mediante immunoistochimica [IHC]) TNBC nella lesione primaria o metastatica, valutata durante il periodo di screening da un laboratorio locale o dall'anamnesi
• TNBC confermato dall'anamnesi come: recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano [HER2]-negativo (confermato da IHC 0, 1+ indipendentemente dal rapporto di ibridazione in situ fluorescente [FISH]; IHC 2+ con rapporto FISH inferiore a 2,0 o copia del gene HER2 inferiore a 6,0; rapporto FISH pari a 0, che indica la delezione genica, quando sono presenti controlli di ibridazione in situ [ISH] positivi e negativi); recettore degli estrogeni (ER) negativo (confermato come espressione di ER inferiore o uguale all'1% di nuclei tumorali positivi); recettore del progesterone negativo (confermato come espressione del recettore del progesterone inferiore o uguale all'1% di nuclei tumorali positivi)
• Disponibilità di tessuto tumorale incluso in paraffina o fissato in formalina; OPPURE, un minimo di 10 e un massimo di 20 vetrini di tessuto tumorale archiviato per la conferma da parte del laboratorio centrale dello stato AR e della sottotipizzazione molecolare. Il tessuto tumorale metastatico è preferito quando possibile
• I soggetti devono avere una malattia misurabile o una malattia non misurabile solo ossea, valutabile secondo RECIST 1.1
• I soggetti con metastasi ossee devono essere trattati con bifosfonati per via endovenosa o denosumab sottocutaneo (o lo standard di cura preferito dallo sperimentatore) prima e durante lo studio, a meno che non vi sia una controindicazione o un'intolleranza del soggetto a queste terapie
• Performance status 0 o 1 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) al momento dello screening e dell'arruolamento
• Test di gravidanza negativo in donne in età fertile (premenopausa o meno di 12 mesi di amenorrea post-menopausa e che non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica), non più di 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Per le donne in età fertile che sono sessualmente attive, acconsentire all'uso di una forma di contraccezione non ormonale altamente efficace durante e per almeno 6 mesi dopo il completamento del trattamento in studio; OPPURE, un partner maschio fertile disposto e in grado di utilizzare un contraccettivo non ormonale efficace (metodo contraccettivo di barriera in combinazione con gelatina spermicida o sterilizzazione chirurgica) durante e per almeno 6 mesi dopo il completamento del trattamento in studio

• Adeguata funzione degli organi come mostrato da:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.000 cellule/mm3
  • Conta piastrinica ≥ 100.000 cellule/mm3
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) sieriche ≤ 2,5 Limite superiore del range normale (ULN) (o ≤ 5 se sono presenti metastasi epatiche)
  • Bilirubina sierica totale ≤ 2,0 × ULN (a meno che il soggetto non abbia documentato la sindrome di Gilbert)
  • Livelli di fosfatasi alcalina ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN in soggetti con metastasi epatiche)
  • Creatinina sierica < 2,0 mg/dL o 177 μmol/L
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR), tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,5 × ULN (a meno che non sia in trattamento anticoagulante allo screening)
• In grado di ingoiare capsule
• Qualsiasi tossicità da precedente chemioterapia si è risolta o Grado 1 (NCI-CTCAE, Versione 4.0)

Criteri di esclusione:

• Aspettativa di vita < 4 mesi;
• Soggetti con evidenza radiografica di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) valutate mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica per immagini (MRI) che non sono ben controllate (sintomatiche o che richiedono controllo con terapia continua con corticosteroidi [ad es. desametasone]). Nota: i soggetti con metastasi del SNC possono partecipare allo studio se le metastasi del SNC sono ben controllate dal punto di vista medico prima dello screening (come valutato dallo sperimentatore) dopo aver ricevuto la terapia locale (irradiazione, intervento chirurgico, ecc.)
• Radioterapia entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Avere, a giudizio dello sperimentatore, una malattia concomitante clinicamente significativa o una condizione psicologica, familiare, sociologica, geografica o altra condizione concomitante che non consentirebbe un follow-up adeguato e il rispetto del protocollo di studio
• Infezione positiva al virus dell'epatite B (HBV) e/o al virus dell'epatite C (HCV) allo screening
• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positiva allo screening
• Precedente trattamento con qualsiasi anti-androgeno, inclusi ma non limitati a, enzalutamide e bicalutamide
• Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni dalla prima dose del trattamento in studio
• Sta attualmente assumendo o ha assunto in precedenza testosterone, metiltestosterone, oxandrolone (Oxandrin®), oxymetholone, danazolo, fluoxymesterone (Halotestin®), agenti simili al testosterone (come deidroepiandrosterone, androstenedione e altri composti androgeni, compresi i prodotti erboristici) o anti- androgeni

• Trattamento con una qualsiasi delle seguenti terapie ormonali sostitutive, a meno che non venga interrotto almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio:

  • Estrogeni
  • Megesterolo acetato
• Trattamento con qualsiasi agente sperimentale entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Un altro tumore attivo (escluso il carcinoma a cellule basali adeguatamente trattato o la neoplasia intraepiteliale cervicale [CIN]/carcinoma cervicale in situ o melanoma in situ). È consentita una storia precedente di altro cancro purché non vi sia alcuna malattia attiva nei 5 anni precedenti

• Il soggetto ha una condizione medica concomitante che preclude un'adeguata conformità o valutazione del trattamento dello studio, o aumenta il rischio del soggetto, secondo l'opinione dello sperimentatore, come ma non limitato a:

  • Infarto del miocardio o eventi tromboembolici arteriosi entro 6 mesi prima del basale o angina grave o instabile, malattia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) o intervallo QTcB (corretto secondo la formula di Bazett) > 470 msec; grave aritmia cardiaca incontrollata di grado II o superiore secondo NYHA; ipertensione incontrollata (sistolica > 150 e/o diastolica > 100 mm Hg)
  • Malattie infettive attive acute e croniche e malattie mediche non maligne che non sono controllate o il cui controllo può essere compromesso dalle complicazioni di questa terapia in studio
  • Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci oggetto dello studio (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento)
• Trattamento in corso con bisfosfonato o denosumab per via endovenosa con calcio sierico elevato corretto per albumina o livelli di calcio ionizzato al di fuori dei limiti normali istituzionali allo screening
• Storia di non conformità ai regimi medici
• - Soggetti che non vogliono o non sono in grado di rispettare le procedure del protocollo come valutato dallo sperimentatore
• Partecipazione concomitante ad un altro studio clinico terapeutico