Wirksamkeit und Sicherheit von GTx-024 bei Patienten mit Androgenrezeptor-positivem, dreifach negativem Brustkrebs (AR+ TNBC)

Einschlusskriterien:

• In der Lage und bereit, eine freiwillige, schriftliche und unterschriebene Einverständniserklärung abzugeben
• Frauen ≥ 18 Jahre
• Frauen mit TNBC, die mindestens eine, aber nicht mehr als zwei vorherige Chemotherapien gegen TNBC erhalten haben
• Bestätigung von AR+ (definiert als ≥ 10 % nukleäre AR-Färbung durch Immunhistochemie [IHC]) TNBC in entweder der primären oder metastatischen Läsion, beurteilt während des Screening-Zeitraums durch ein örtliches Labor oder durch Anamnese
• Anamnestisch bestätigtes TNBC als: menschlicher epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2 [HER2]-negativ (bestätigt durch IHC 0, 1+ unabhängig vom Verhältnis der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH]; IHC 2+ mit einem FISH-Verhältnis von weniger als 2,0 oder HER2-Genkopie weniger als 6,0, FISH-Verhältnis von 0, was eine Gendeletion anzeigt, wenn positive und negative In-situ-Hybridisierungskontrollen [ISH] vorhanden sind); Östrogenrezeptor (ER) negativ (bestätigt als ER-Expression kleiner oder gleich 1 % positiver Tumorkerne); Progesteronrezeptor-negativ (bestätigt als Progesteronrezeptor-Expression kleiner oder gleich 1 % positiver Tumorkerne)
• Verfügbarkeit von in Paraffin eingebettetem oder formalinfixiertem Tumorgewebe; ODER, mindestens 10 und bis zu 20 Schnitte mit archiviertem Tumorgewebe zur zentralen Laborbestätigung des AR-Status und der molekularen Subtypisierung. Wenn möglich, wird metastatisches Tumorgewebe bevorzugt
• Die Probanden müssen entweder eine messbare Krankheit oder eine nicht messbare Knochenkrankheit haben, die gemäß RECIST 1.1 auswertbar ist
• Patienten mit Knochenmetastasen sollten vor und während der Studie mit intravenösen Bisphosphonaten oder subkutanem Denosumab (oder dem vom Prüfarzt bevorzugten Behandlungsstandard) behandelt werden, es sei denn, es besteht eine Kontraindikation oder eine Unverträglichkeit gegenüber diesen Therapien
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1 zum Zeitpunkt des Screenings und der Registrierung
• Negativer Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter (prämenopausal oder weniger als 12 Monate Amenorrhoe nach der Menopause und die sich keiner chirurgischen Sterilisation unterzogen haben), nicht mehr als 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Für Frauen im gebärfähigen Alter, die sexuell aktiv sind, Zustimmung zur Anwendung einer hochwirksamen, nicht-hormonellen Form der Empfängnisverhütung während und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung; ODER, ein fruchtbarer männlicher Partner, der bereit und in der Lage ist, während und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung eine wirksame nicht-hormonelle Verhütung (Barrieremethode der Empfängnisverhütung in Verbindung mit Spermizidgelee oder chirurgische Sterilisation) anzuwenden

• Angemessene Organfunktion wie gezeigt durch:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000 Zellen/mm3
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000 Zellen/mm3
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  • Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 Obergrenze des Normalbereichs (ULN) (oder ≤ 5, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
  • Gesamtserumbilirubin ≤ 2,0 × ULN (es sei denn, der Proband hat ein dokumentiertes Gilbert-Syndrom)
  • Alkalische Phosphatase-Spiegel ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen)
  • Serumkreatinin < 2,0 mg/dL oder 177 μmol/L
  • International Normalized Ratio (INR), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 1,5 × ULN (außer bei gerinnungshemmender Behandlung beim Screening)
• Kann Kapseln schlucken
• Jegliche Toxizität durch vorherige Chemotherapie ist abgeklungen oder Grad 1 (NCI-CTCAE, Version 4.0)

Ausschlusskriterien:

• Lebenserwartung < 4 Monate;
• Patienten mit röntgenologischem Nachweis von Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), wie durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) beurteilt, die nicht gut kontrolliert sind (symptomatisch oder eine Kontrolle mit kontinuierlicher Kortikosteroidtherapie [z. B. Dexamethason] erfordern). Hinweis: Probanden mit ZNS-Metastasen dürfen an der Studie teilnehmen, wenn die ZNS-Metastasen vor dem Screening (wie vom Prüfarzt beurteilt) medizinisch gut kontrolliert sind, nachdem sie eine lokale Therapie (Bestrahlung, Operation usw.) erhalten haben.
• Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Haben Sie nach Einschätzung des Prüfarztes eine klinisch signifikante Begleiterkrankung oder einen psychologischen, familiären, soziologischen, geografischen oder anderen Begleitzustand, der eine angemessene Nachsorge und Einhaltung des Studienprotokolls nicht zulassen würde
• Positive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) und/oder Hepatitis-C-Virus (HCV) beim Screening
• Positive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) beim Screening
• Vorherige Behandlung mit Antiandrogenen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Enzalutamid und Bicalutamid
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Derzeit Testosteron, Methyltestosteron, Oxandrolon (Oxandrin®), Oxymetholon, Danazol, Fluoxymesteron (Halotestin®), Testosteron-ähnliche Mittel (wie Dehydroepiandrosteron, Androstendion und andere androgene Verbindungen, einschließlich Kräuter) oder Anti- Androgene

• Behandlung mit einer der folgenden Hormonersatztherapien, sofern nicht mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgebrochen:

  • Östrogene
  • Megesterolacetat
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Anderer aktiver Krebs (ausgenommen angemessen behandeltes Basalzellkarzinom oder zervikale intraepitheliale Neoplasie [CIN]/zervikales Karzinom in situ oder Melanom in situ). Andere Krebserkrankungen in der Vorgeschichte sind zulässig, sofern in den letzten 5 Jahren keine aktive Erkrankung aufgetreten ist

• Der Proband hat eine begleitende Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes eine angemessene Compliance oder Beurteilung der Studienbehandlung ausschließt oder das Risiko des Probanden erhöht, wie z. B., aber nicht beschränkt auf:

  • Myokardinfarkt oder arterielle thromboembolische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor dem Ausgangswert oder schwere oder instabile Angina pectoris, New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV oder ein QTcB-Intervall (korrigiert gemäß der Bazett-Formel) > 470 ms; schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen Grad II oder höher gemäß NYHA; unkontrollierter Bluthochdruck (systolisch > 150 und/oder diastolisch > 100 mm Hg)
  • Akute und chronisch aktive Infektionskrankheiten und nicht maligne medizinische Erkrankungen, die unkontrolliert sind oder deren Kontrolle durch die Komplikationen dieser Studientherapie gefährdet sein könnte
  • Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption der Studienmedikamente signifikant verändern können (z. B. Ulkuskrankheit, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom)
• Aktuelle Behandlung mit intravenösem Bisphosphonat oder Denosumab mit erhöhtem Serumkalzium, korrigiert um Albumin- oder ionisierte Kalziumspiegel außerhalb der institutionellen Normalgrenzen beim Screening
• Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Therapien
• Subjekte, die nicht willens oder nicht in der Lage sind, die vom Ermittler bewerteten Protokollverfahren einzuhalten
• Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie