Evropský registr Alport Therapy – Evropská iniciativa k oddálení renálního selhání u Alportova syndromu (Alport-XXL)
Evropský registr Alport Therapy – Evropská iniciativa směrem k oddálení renálního selhání u Alportova syndromu: Současné a nové terapie
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
Včasná diagnostika u dětí s Alportovým syndromem (AS) s izolovanou hematurií otevírá „okno příležitosti“ pro včasnou intervenci. V současné době neexistují žádné kauzální terapeutické možnosti, které by prokazatelně oddalovaly renální selhání u AS. Bylo prokázáno, že ACE-inhibice (ACEi) snižuje proteinurii u Alportových pacientů a oddaluje renální selhání u Alportových myší, což naznačuje, že může být cenná jako účinná léčba k oddálení renálního selhání u lidí. Abychom to otestovali, založili jsme Evropský registr Alportů, který shromažďuje údaje o několika generacích Alportových rodin po celé Evropě. U malých dětí s AS se nejprve rozvine mikroskopická hematurie, která přechází v mikroalbuminurii, zjevnou proteinurii, poruchu funkce ledvin a končí v konečném stádiu onemocnění ledvin. Tyto různé stupně onemocnění nám umožnily posoudit, zda je dřívější zavedení inhibice ACE v časnějších stupních onemocnění účinnější než pozdější terapie při oddálení doby do dialýzy a zlepšení očekávané délky života.
Heterozygotní mutace COL4A3/COL4A4 vedou k fenotypu „familiární benigní hematurie“ nebo „nefropatie tenké bazální membrány“ (TBMN). Postižení jedinci mají typicky hematurii. Tito pacienti, kteří byli dlouho považováni za „benigní“ familiární hematurii, mohou mít zvýšené riziko rozvoje těžkého poškození ledvin – srovnatelné s nálezy u ženských nositelek XLAS (viz výše). TBMN není vzácné onemocnění, protože je postiženo nejméně 1 % populace.
Tato studie poprvé porovnává riziko poškození ledvin, terminálního onemocnění ledvin a předčasné smrti mezi heterozygotními nosiči mutací XLAS a ARAS. Dále je hodnocen nefroprotektivní účinek blokády RAAS u pacientů s heterozygotními Alportovými mutacemi.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Oliver Gross, MD
- Telefonní číslo: 60488 +49-551-39-
- E-mail: gross.oliver@med.uni-goettingen.de
Studijní místa
-
-
Lower Saxony
-
Göttingen, Lower Saxony, Německo, 37075
- Nábor
- University Medical Center Göttingen
-
Kontakt:
- Oliver Gross, MD
- Telefonní číslo: 60488 +49-551-39-
- E-mail: gross.oliver@med.uni-goettingen.de
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dítě
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
V současné době neexistují žádné kauzální terapeutické možnosti, které by prokazatelně oddalovaly renální selhání u AS. Založili jsme Evropský registr Alportů, abychom shromažďovali údaje o několika generacích Alportových rodin po celé Evropě. Různé stupně onemocnění nám umožnily posoudit, zda je dřívější zavedení inhibice ACE u časnějších stupňů onemocnění účinnější než pozdější terapie při oddálení doby do dialýzy a zlepšení očekávané délky života.
Heterozygotní mutace COL4A3/COL4A4 vedou k fenotypu „familiární benigní hematurie“ nebo „nefropatie tenké bazální membrány“ (TBMN).
Tato studie poprvé porovnává riziko poškození ledvin, terminálního onemocnění ledvin a předčasné smrti mezi heterozygotními nosiči mutací XLAS a ARAS. Dále je hodnocen nefroprotektivní účinek blokády RAAS u pacientů s heterozygotními Alportovými mutacemi.
Popis
Kritéria zahrnutí/kritéria vyloučení:
Diagnóza Alportova syndromu (AS) byla prokázána biopsií ledviny nebo analýzou mutací (nebo obojím). Byli zahrnuti pacienti, pokud se jednalo o postižené muže s X-vázanou AS nebo pacienty s geneticky prokázanou homozygotní autozomální AS. Pacienti byli vyloučeni, pokud nedali informovaný souhlas nebo bylo podezření na diagnózu, ale nebylo potvrzeno.
Diagnóza heterozygotního stavu byla prokázána (1) mutační analýzou nebo (2) biopsií ledviny plus genetická konzultace pro rozhodnutí mezi dědičností XLAS nebo ARAS (včetně průkazného genealogického stromu a/nebo vazebné analýzy). Pacienti byli vyloučeni, pokud se jednalo o postižené muže s XLAS nebo pacienty s geneticky prokázaným homozygotním ARAS. Pacienti byli vyloučeni, pokud nedali informovaný souhlas nebo bylo podezření na diagnózu, ale nebyla potvrzena, nebo pokud darovali ledvinu (živý dárce postiženému členovi rodiny).
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Observační modely: Kohorta
- Časové perspektivy: Průřezový
Kohorty a intervence
Skupina / kohorta |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
no-T: neléčení pacienti
neléčení pacienti, typicky strýcové nebo dědové současných pacientů.
Žádná intervence (znamená žádnou terapii až do stadia CKD V, na renální substituční terapii)
|
|
|
T-III: Pozdní terapie u pacientů
Pacienti léčeni léky s nízkým EGFR (pod 60 ml/min) (začíná u pacientů s CKD stadiích III a IV).
|
pozorovací studie!
Observační studie
Observační studie
Observační studie
Observační studie
Observační studie
|
|
T-II: Včasná terapie u pacientů
Terapie začíná u pacientů s albuminurii> 300 mg/gcreatinin a EGFR vyšší než 60 ml/min.
|
pozorovací studie!
Observační studie
Observační studie
Observační studie
Observační studie
Observační studie
|
|
T-I: Velmi časná terapie u pacientů
Terapie začíná u pacientů s mikrohematurií (obvykle při narození) nebo mikroalbuminurii (30-300 mg albuminu na gcreatinin).
|
pozorovací studie!
Observační studie
Observační studie
Observační studie
Observační studie
Observační studie
|
|
Žádná terapie u heterozygotních pacientů
heterozygotní pacienti bez terapie
|
|
|
terapie u heterozygotních pacientů
Heterozygotní pacienti s terapií (které lze také rozdělit do podskupin Stage T-0, I, II, III)
|
pozorovací studie!
Observační studie
Observační studie
Observační studie
Observační studie
Observační studie
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Věk při nástupu selhání ledvin na konci stádia (potřeba renální substituční terapie)
Časové okno: do konce pozorování v roce 2037
|
Onemocnění ledvin u Alport Syndrom začíná při narození, věk při nástupu selhání ledvin v konečném stádiu v letech
|
do konce pozorování v roce 2037
|
|
Overspekt života v letech (věk při smrti)
Časové okno: do konce pozorování v roce 2037
|
Alport syndrom začíná při narození, věk při smrti pacientů v letech
|
do konce pozorování v roce 2037
|
|
Roční ztráta odhadované míry glomerulární filtrace (EGFR)
Časové okno: do konce pozorování v roce 2037
|
Onemocnění ledvin u Alportova syndromu začíná při narození, ztráta EGFR za rok v ML/min/1,73 m2
|
do konce pozorování v roce 2037
|
|
Čas v letech do zdvojnásobení nebo ztrojnásobení poměru albuminu k kreatininu (UACR)
Časové okno: do konce pozorování v roce 2037
|
Onemocnění ledvin u Alportova syndromu začíná při narození; čas od narození zdvojnásobení (jako fáze I nebo II) nebo trojnásobky (jako fáze 0) UACR v letech.
|
do konce pozorování v roce 2037
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
množství albuminurie v průběhu času
Časové okno: do konce pozorování v roce 2037
|
Onemocnění ledvin u Alportova syndromu začíná při narození; Změna v albuminurii po narození
|
do konce pozorování v roce 2037
|
|
množství proteinurie v průběhu času
Časové okno: do konce pozorování v roce 2037
|
Onemocnění ledvin u Alportova syndromu začíná při narození; změna proteinurie po narození
|
do konce pozorování v roce 2037
|
|
Počet pacientů s x-chromozomální nebo autozomální dědičností
Časové okno: do konce pozorování v roce 2037
|
Specifická genetická varianta: X-vázaná, digenic, autozomálně heterozygotní, homozygotní, složené heterozygotní
|
do konce pozorování v roce 2037
|
|
Počet pacientů, kteří mají vedlejší účinky (AES)
Časové okno: do konce pozorování v roce 2037
|
AES zvláštního zájmu: Akutní selhání ledvin, angioedém, hyperkalémie, suchý kašel, symptomatická hypotenze (ortostatický kolaps) a další a smrt ze všech příčin.
|
do konce pozorování v roce 2037
|
|
Počet pacientů se ztrátou sluchu
Časové okno: do konce pozorování v roce 2037
|
Alport syndrom je genetické onemocnění, ztráta sluchu v průběhu času od narození
|
do konce pozorování v roce 2037
|
|
Počet pacientů s postižením očí
Časové okno: do konce pozorování v roce 2037
|
Alport syndrom je genetické onemocnění, příznaky očí v průběhu času od narození
|
do konce pozorování v roce 2037
|
|
Počet pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou selhání ledvin v konečném stádiu
Časové okno: do konce pozorování v roce 2037
|
Počet příbuzných se selháním ledvin
|
do konce pozorování v roce 2037
|
|
Věk příbuzných v konečné fázi selhání ledvin
Časové okno: do konce pozorování v roce 2037
|
Věk příbuzných na začátku renální substituční terapie v letech
|
do konce pozorování v roce 2037
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Oliver Gross, MD, University Hospital Goettingen
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Weinstock BA, Feldman DL, Fornoni A, Gross O, Kashtan CE, Lagas S, Lennon R, Miner JH, Rheault MN, Simon JF; Workshop Participants. Clinical trial recommendations for potential Alport syndrome therapies. Kidney Int. 2020 Jun;97(6):1109-1116. doi: 10.1016/j.kint.2020.02.029. Epub 2020 Apr 6.
- Temme J, Kramer A, Jager KJ, Lange K, Peters F, Muller GA, Kramar R, Heaf JG, Finne P, Palsson R, Reisaeter AV, Hoitsma AJ, Metcalfe W, Postorino M, Zurriaga O, Santos JP, Ravani P, Jarraya F, Verrina E, Dekker FW, Gross O. Outcomes of male patients with Alport syndrome undergoing renal replacement therapy. Clin J Am Soc Nephrol. 2012 Dec;7(12):1969-76. doi: 10.2215/CJN.02190312. Epub 2012 Sep 20.
- Temme J, Peters F, Lange K, Pirson Y, Heidet L, Torra R, Grunfeld JP, Weber M, Licht C, Muller GA, Gross O. Incidence of renal failure and nephroprotection by RAAS inhibition in heterozygous carriers of X-chromosomal and autosomal recessive Alport mutations. Kidney Int. 2012 Apr;81(8):779-83. doi: 10.1038/ki.2011.452. Epub 2012 Jan 11.
- Stock J, Kuenanz J, Glonke N, Sonntag J, Frese J, Tonshoff B, Hocker B, Hoppe B, Feldkotter M, Pape L, Lerch C, Wygoda S, Weber M, Muller GA, Gross O. Prospective study on the potential of RAAS blockade to halt renal disease in Alport syndrome patients with heterozygous mutations. Pediatr Nephrol. 2017 Jan;32(1):131-137. doi: 10.1007/s00467-016-3452-z. Epub 2016 Jul 11.
- Frese J, Kettwig M, Zappel H, Hofer J, Grone HJ, Nagel M, Sunder-Plassmann G, Kain R, Neuweiler J, Gross O. Kidney Injury by Variants in the COL4A5 Gene Aggravated by Polymorphisms in Slit Diaphragm Genes Causes Focal Segmental Glomerulosclerosis. Int J Mol Sci. 2019 Jan 26;20(3):519. doi: 10.3390/ijms20030519.
- Boeckhaus J, Hoefele J, Riedhammer KM, Nagel M, Beck BB, Choi M, Gollasch M, Bergmann C, Sonntag JE, Troesch V, Stock J, Gross O. Lifelong effect of therapy in young patients with the COL4A5 Alport missense variant p.(Gly624Asp): a prospective cohort study. Nephrol Dial Transplant. 2022 Nov 23;37(12):2496-2504. doi: 10.1093/ndt/gfac006.
- Zhang Y, Bockhaus J, Wang F, Wang S, Rubel D, Gross O, Ding J. Genotype-phenotype correlations and nephroprotective effects of RAAS inhibition in patients with autosomal recessive Alport syndrome. Pediatr Nephrol. 2021 Sep;36(9):2719-2730. doi: 10.1007/s00467-021-05040-9. Epub 2021 Mar 27.
- Kashtan CE, Gross O. Clinical practice recommendations for the diagnosis and management of Alport syndrome in children, adolescents, and young adults-an update for 2020. Pediatr Nephrol. 2021 Mar;36(3):711-719. doi: 10.1007/s00467-020-04819-6. Epub 2020 Nov 6. Erratum In: Pediatr Nephrol. 2021 Mar;36(3):731. doi: 10.1007/s00467-020-04892-x.
- Gross O, Licht C, Anders HJ, Hoppe B, Beck B, Tonshoff B, Hocker B, Wygoda S, Ehrich JH, Pape L, Konrad M, Rascher W, Dotsch J, Muller-Wiefel DE, Hoyer P; Study Group Members of the Gesellschaft fur Padiatrische Nephrologie; Knebelmann B, Pirson Y, Grunfeld JP, Niaudet P, Cochat P, Heidet L, Lebbah S, Torra R, Friede T, Lange K, Muller GA, Weber M. Early angiotensin-converting enzyme inhibition in Alport syndrome delays renal failure and improves life expectancy. Kidney Int. 2012 Mar;81(5):494-501. doi: 10.1038/ki.2011.407. Epub 2011 Dec 14.
- Boeckhaus J, Gross O. Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors in Patients with Hereditary Podocytopathies, Alport Syndrome, and FSGS: A Case Series to Better Plan a Large-Scale Study. Cells. 2021 Jul 18;10(7):1815. doi: 10.3390/cells10071815.
- Boeckhaus J, Gale DP, Simon J, Ding J, Zhang Y, Bergmann C, Turner AN, Hall M, Sayer JA, Srivastava S, Kang HG, Cerkauskaite-Kerpauskiene A, Gillion V, Claes KJ, Krueger B, de Fallois J, Walden U, Choi M, Schueler M, Mueller RU, Todorova P, Hohenstein B, Zeisberg M, Friede T, Knebelmann B, Halbritter J, Gross O. SGLT2-Inhibition in Patients With Alport Syndrome. Kidney Int Rep. 2024 Sep 24;9(12):3490-3500. doi: 10.1016/j.ekir.2024.09.014. eCollection 2024 Dec.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhadovaný)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Urogenitální onemocnění
- Patologické procesy
- Mužská urogenitální onemocnění
- Urologická onemocnění
- Ženské urogenitální onemocnění
- Ženské urogenitální onemocnění a těhotenské komplikace
- Nemoci pojivové tkáně
- Poruchy močení
- Choroba
- Krvácení
- Vrozené vady
- Urogenitální abnormality
- Nefritida
- Kolagenové nemoci
- Syndrom
- Renální insuficience
- Onemocnění ledvin
- Nefritida, dědičná
- Hematurie
- Fyziologické účinky léků
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Hypoglykemická činidla
- Hormony, hormonální náhražky a antagonisté hormonů
- Inhibitory proteázy
- Inhibitory enzymů
- Antagonisté hormonů
- Diuretika
- Natriuretická činidla
- Antagonisté mineralokortikoidních receptorů
- Diuretika, draslík šetřící
- Sodium-Glucose Transporter 2 Inhibitory
- Spironolakton
- Inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin
- Antagonisté receptoru angiotensinu
Další identifikační čísla studie
- Alport-UMG2010
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .