European Alport Therapy Registry – European Initiative Towards Delaying Renal Failure in Alport Syndrome
European Alport Therapy Registry – European Initiative Towards Delaying Renal Failure in Alport Syndrome: Current and Novel Therapies
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
Eine frühzeitige Diagnose bei Kindern mit Alport-Syndrom (AS) mit isolierter Hämaturie eröffnet ein „Zeitfenster“ für eine frühzeitige Intervention. Derzeit gibt es keine kausalen Therapieoptionen, die das Nierenversagen bei AS nachweislich verzögern. Es wurde gezeigt, dass die ACE-Hemmung (ACEi) die Proteinurie bei Alport-Patienten reduziert und das Nierenversagen bei Alport-Mäusen verzögert, was darauf hindeutet, dass es als wirksame Behandlung zur Verzögerung des Nierenversagens beim Menschen von Wert sein könnte. Um dies zu testen, haben wir das Europäische Alport-Register eingerichtet, um Daten über mehrere Generationen von Alport-Familien in ganz Europa zu sammeln. Kleine Kinder mit AS entwickeln zuerst eine mikroskopische Hämaturie, die zu einer Mikroalbuminurie, offensichtlicher Proteinurie, eingeschränkter Nierenfunktion und schließlich zu einer Nierenerkrankung im Endstadium führt. Diese unterschiedlichen Krankheitsstadien ermöglichten es uns zu beurteilen, ob eine frühere Einführung der ACE-Hemmung bei früheren Krankheitsgraden wirksamer ist als eine spätere Therapie, um die Zeit bis zur Dialyse zu verzögern und die Lebenserwartung zu verbessern.
Heterozygote COL4A3/COL4A4-Mutationen führen zum Phänotyp „familiäre benigne Hämaturie“ oder „dünne Basalmembran-Nephropathie“ (TBMN). Betroffene Personen weisen typischerweise eine Hämaturie auf. Diese Patienten, die lange Zeit als „benigne“ familiäre Hämaturie angesehen wurden, könnten ein erhöhtes Risiko haben, eine schwere Nierenfunktionsstörung zu entwickeln – vergleichbar mit den Befunden bei weiblichen XLAS-Trägerinnen (siehe oben). TBMN ist keine seltene Erkrankung, da mindestens 1 % der Bevölkerung davon betroffen ist.
Die vorliegende Studie vergleicht zum ersten Mal das Risiko einer Nierenfunktionsstörung, einer Nierenerkrankung im Endstadium und eines vorzeitigen Todes zwischen heterozygoten Trägern von XLAS- und ARAS-Mutationen. Zusätzlich wird die nephroprotektive Wirkung der RAAS-Blockade bei Patienten mit heterozygoten Alport-Mutationen untersucht.
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Oliver Gross, MD
- Telefonnummer: 6331 +49-551-39-
- E-Mail: gross.oliver@med.uni-goettingen.de
Studienorte
-
-
-
Goettingen, Deutschland, 37075
- Rekrutierung
- University Hospital Goettingen
-
Kontakt:
- Oliver Gross, MD
- Telefonnummer: 8912 +49-551-39-
- E-Mail: gross.oliver@med.uni-goettingen.de
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Kind
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Probenahmeverfahren
Studienpopulation
Derzeit gibt es keine kausalen Therapieoptionen, die das Nierenversagen bei AS nachweislich verzögern. Wir haben das Europäische Alport-Register eingerichtet, um Daten über mehrere Generationen von Alport-Familien in ganz Europa zu sammeln. Die verschiedenen Krankheitsstadien ermöglichten es uns zu beurteilen, ob eine frühere Einführung der ACE-Hemmung bei früheren Krankheitsgraden wirksamer ist als eine spätere Therapie, um die Zeit bis zur Dialyse zu verzögern und die Lebenserwartung zu verbessern.
Heterozygote COL4A3/COL4A4-Mutationen führen zum Phänotyp „familiäre benigne Hämaturie“ oder „dünne Basalmembran-Nephropathie“ (TBMN).
Die vorliegende Studie vergleicht zum ersten Mal das Risiko einer Nierenfunktionsstörung, einer Nierenerkrankung im Endstadium und eines vorzeitigen Todes zwischen heterozygoten Trägern von XLAS- und ARAS-Mutationen. Zusätzlich wird die nephroprotektive Wirkung der RAAS-Blockade bei Patienten mit heterozygoten Alport-Mutationen untersucht.
Beschreibung
Einschlusskriterien/ Ausschlusskriterien:
Die Diagnose des Alport-Syndroms (AS) wurde durch Nierenbiopsie oder Mutationsanalyse (oder beides) gesichert. Patienten wurden eingeschlossen, wenn es sich um betroffene Männer mit X-chromosomaler AS oder Patienten mit genetisch nachgewiesener homozygoter autosomaler AS handelte. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie keine Einverständniserklärung gaben oder die Diagnose vermutet, aber nicht bestätigt wurde.
Die Diagnose des heterozygoten Status wurde durch (1) Mutationsanalyse oder (2) Nierenbiopsie plus genetische Beratung zur Entscheidung zwischen XLAS- oder ARAS-Vererbung (einschließlich einer aussagekräftigen Stammbaum- und/oder Kopplungsanalyse) belegt. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn es sich um betroffene Männer mit XLAS oder Patienten mit genetisch nachgewiesenem homozygotem ARAS handelte. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie keine informierte Einwilligung erteilten oder die Diagnose vermutet, aber nicht bestätigt wurde, oder wenn sie eine Niere spendeten (Lebendspender an betroffenes Familienmitglied).
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Beobachtungsmodelle: Kohorte
- Zeitperspektiven: Querschnitt
Kohorten und Interventionen
Gruppe / Kohorte |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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no-T: unbehandelte Patienten
unbehandelte Patienten, typischerweise Onkel oder Großväter gegenwärtiger Patienten.
Keine Intervention (d. h. keine Therapie bis CKD-Stadium V, auf Nierenersatztherapie)
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T-III: Spättherapie bei Patienten
Patienten, die nach Beginn einer Niereninsuffizienz (GFR unter 60 ml/min) mit RAAS-Blockade behandelt werden (beginnend bei Patienten mit CKD-Stadien III und IV).
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Beobachtungsstudie!
Andere Namen:
Beobachtungsstudie!
Beobachtungsstudie!
Beobachtungsstudie!
Beobachtungsstudie!
Beobachtungsstudie!
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T-II: frühe Therapie bei Patienten
Therapiebeginn bei Patienten mit Proteinurie > 0,3 g/Tag oder pro g Kreatinin
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Beobachtungsstudie!
Andere Namen:
Beobachtungsstudie!
Beobachtungsstudie!
Beobachtungsstudie!
Beobachtungsstudie!
Beobachtungsstudie!
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T-I: sehr frühe Tharpie bei Patienten
beginnt nur bei Patienten mit Mikrohämaturie (normalerweise bei der Geburt) oder Mikroalbuminurie (30-300 mg Protein pro Tag oder pro g Kreatinin bei Kindern).
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Beobachtungsstudie!
Andere Namen:
Beobachtungsstudie!
Beobachtungsstudie!
Beobachtungsstudie!
Beobachtungsstudie!
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keine Therapie bei heterozygoten Trägern
heterozygote Träger ohne Therapie
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Therapie bei heterozygoten Trägern
heterozygote Träger mit RAAS-Blockade
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Beobachtungsstudie!
Andere Namen:
Beobachtungsstudie!
Beobachtungsstudie!
Beobachtungsstudie!
Beobachtungsstudie!
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Nierenerkrankung im Endstadium
Zeitfenster: unbegrenzt
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Alter bei Beginn des Nierenversagens im Endstadium
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unbegrenzt
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Lebenserwartung
Zeitfenster: unbegrenzt
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Lebenserwartung von Patienten und Trägern
|
unbegrenzt
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Proteinurie nach Beginn einer ACE-Hemmer-Therapie
Zeitfenster: unbegrenzt
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unbegrenzt
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Anteil der Patienten mit einer klinischen Diagnose von Bluthochdruck
Zeitfenster: unbegrenzt
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unbegrenzt
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Anteil der Patienten mit Nebenwirkungen von ACE-Hemmern
Zeitfenster: unbegrenzt
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definiert als akutes Nierenversagen (Verdoppelung des Serum-Kreatinins), Angioödem, Hyperkaliämie >5,0 mmol/l, trockener Husten, symptomatische Hypotonie (orthostatischer Kollaps) und andere sowie Tod jeglicher Ursache.
|
unbegrenzt
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Oliver Gross, MD, University Hospital Goettingen
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Kashtan CE, Gross O. Clinical practice recommendations for the diagnosis and management of Alport syndrome in children, adolescents, and young adults-an update for 2020. Pediatr Nephrol. 2021 Mar;36(3):711-719. doi: 10.1007/s00467-020-04819-6. Epub 2020 Nov 6. Erratum In: Pediatr Nephrol. 2021 Jan 12;:
- Weinstock BA, Feldman DL, Fornoni A, Gross O, Kashtan CE, Lagas S, Lennon R, Miner JH, Rheault MN, Simon JF; Workshop Participants. Clinical trial recommendations for potential Alport syndrome therapies. Kidney Int. 2020 Jun;97(6):1109-1116. doi: 10.1016/j.kint.2020.02.029. Epub 2020 Apr 6.
- Temme J, Kramer A, Jager KJ, Lange K, Peters F, Muller GA, Kramar R, Heaf JG, Finne P, Palsson R, Reisaeter AV, Hoitsma AJ, Metcalfe W, Postorino M, Zurriaga O, Santos JP, Ravani P, Jarraya F, Verrina E, Dekker FW, Gross O. Outcomes of male patients with Alport syndrome undergoing renal replacement therapy. Clin J Am Soc Nephrol. 2012 Dec;7(12):1969-76. doi: 10.2215/CJN.02190312. Epub 2012 Sep 20.
- Temme J, Peters F, Lange K, Pirson Y, Heidet L, Torra R, Grunfeld JP, Weber M, Licht C, Muller GA, Gross O. Incidence of renal failure and nephroprotection by RAAS inhibition in heterozygous carriers of X-chromosomal and autosomal recessive Alport mutations. Kidney Int. 2012 Apr;81(8):779-83. doi: 10.1038/ki.2011.452. Epub 2012 Jan 11.
- Gross O, Licht C, Anders HJ, Hoppe B, Beck B, Tonshoff B, Hocker B, Wygoda S, Ehrich JH, Pape L, Konrad M, Rascher W, Dotsch J, Muller-Wiefel DE, Hoyer P; Study Group Members of the Gesellschaft fur Padiatrische Nephrologie, Knebelmann B, Pirson Y, Grunfeld JP, Niaudet P, Cochat P, Heidet L, Lebbah S, Torra R, Friede T, Lange K, Muller GA, Weber M. Early angiotensin-converting enzyme inhibition in Alport syndrome delays renal failure and improves life expectancy. Kidney Int. 2012 Mar;81(5):494-501. doi: 10.1038/ki.2011.407. Epub 2011 Dec 14.
- Stock J, Kuenanz J, Glonke N, Sonntag J, Frese J, Tonshoff B, Hocker B, Hoppe B, Feldkotter M, Pape L, Lerch C, Wygoda S, Weber M, Muller GA, Gross O. Prospective study on the potential of RAAS blockade to halt renal disease in Alport syndrome patients with heterozygous mutations. Pediatr Nephrol. 2017 Jan;32(1):131-137. doi: 10.1007/s00467-016-3452-z. Epub 2016 Jul 11.
- Frese J, Kettwig M, Zappel H, Hofer J, Grone HJ, Nagel M, Sunder-Plassmann G, Kain R, Neuweiler J, Gross O. Kidney Injury by Variants in the COL4A5 Gene Aggravated by Polymorphisms in Slit Diaphragm Genes Causes Focal Segmental Glomerulosclerosis. Int J Mol Sci. 2019 Jan 26;20(3):519. doi: 10.3390/ijms20030519.
- Boeckhaus J, Hoefele J, Riedhammer KM, Nagel M, Beck BB, Choi M, Gollasch M, Bergmann C, Sonntag JE, Troesch V, Stock J, Gross O. Lifelong effect of therapy in young patients with the COL4A5 Alport missense variant p.(Gly624Asp): a prospective cohort study. Nephrol Dial Transplant. 2022 Nov 23;37(12):2496-2504. doi: 10.1093/ndt/gfac006.
- Zhang Y, Bockhaus J, Wang F, Wang S, Rubel D, Gross O, Ding J. Genotype-phenotype correlations and nephroprotective effects of RAAS inhibition in patients with autosomal recessive Alport syndrome. Pediatr Nephrol. 2021 Sep;36(9):2719-2730. doi: 10.1007/s00467-021-05040-9. Epub 2021 Mar 27.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Pathologische Prozesse
- Urologische Erkrankungen
- Erkrankung
- Urogenitale Anomalien
- Angeborene Anomalien
- Blutung
- Bindegewebserkrankungen
- Störungen beim Wasserlassen
- Nephritis
- Kollagenerkrankungen
- Syndrom
- Nierenerkrankungen
- Niereninsuffizienz
- Hämaturie
- Nephritis, erblich
- Hypoglykämische Mittel
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Antihypertensive Mittel
- Enzym-Inhibitoren
- Hormone, Hormonersatzstoffe und Hormonantagonisten
- Protease-Inhibitoren
- Natriuretische Mittel
- Diuretika
- Hormonantagonisten
- Antagonisten von Mineralocorticoid-Rezeptoren
- Diuretika, Kaliumeinsparung
- Spironolacton
- Natrium-Glucose-Transporter 2-Inhibitoren
- Ramipril
- Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren
Andere Studien-ID-Nummern
- Alport-UMG2010
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