Prospektivní identifikace srdeční amyloidózy pomocí zobrazování srdeční magnetickou rezonancí (PICA-CMR)

PROTOKOL VÝZKUMU

Hypotéza:

Přítomnost amyloidního proteinu v myokardu mění jeho funkci a tkáňové vlastnosti. Tyto změny jsou zodpovědné za špatnou prognózu pacientů se srdeční amyloidózou. Zobrazování srdeční magnetickou rezonancí (CMR) nabízí nový, neinvazivní přístup k identifikaci srdečního postižení, které může ovlivnit léčbu pacienta. Tato studie bude zahrnovat prospektivní validaci parametrů CMR kvalifikovaných jako abnormální v retrospektivní studii (studie ID 2012-3315) a aktuální literatuře. Poměr času nulového bodu inverze myokardu a krevního fondu (poměr Myo/BlP TI0) byl označen jako významně odlišný ve srovnání s kontrolami v retrospektivní studii.

Konkrétní cíle:

1. Ověřte diagnostickou přesnost parametrů CMR prospektivním způsobem u pacientů se srdeční amyloidózou.
2. Parametry CMR, včetně poměru Myo/BlP TI0, budou porovnány se sérovými biomarkery (TroponinT, NT-proBNP, sérová koncentrace volného lehkého řetězce lambda/kappa), u kterých bylo zjištěno, že mají prognostickou hodnotu u srdeční amyloidózy. Subjekty budou sledovány prostřednictvím registru úmrtí a/nebo lékařských záznamů, aby se porovnala prognostická hodnota parametru CMR s biomarkery.
3. Parametry CMR budou použity k posouzení přítomnosti časného srdečního postižení u pacientů s amyloidózou bez klinicky zjevného srdečního postižení (jak je určeno symptomy, biomarkery a/nebo zobrazením srdce).
4. CMR se bude používat ke sledování pacientů podstupujících léčbu, bude-li k dispozici, ke zjištění, zda se parametry CMR odpovídající přítomnosti srdeční amyloidózy během léčby mění.

Pozadí a význam:

Matthias Schleiden, německý botanik a spolutvůrce buněčné teorie, použil v roce 1834 termín amyloid k charakterizaci voskového škrobu v rostlinách. Dnes se amyloid používá k popisu kteréhokoli z řady malých proteinů, které při agregaci vedou k nerozpustným fibrilárním depozitům. Mnoho mechanismů proteinové dysfunkce přispívá k amyloidogenezi, včetně „nefyziologické proteolýzy, defektní fyziologické proteolýzy, mutací zahrnujících změny termodynamických nebo kinetických vlastností a cest, které mají být teprve definovány“. Amyloidní depozita jsou identifikována na základě jejich jablkově zeleného dvojlomu pod mikroskopem s polarizovaným světlem po obarvení konžskou červí. Mohou být také identifikovány na základě přítomnosti tuhých, nevětvících fibril pomocí elektronové mikroskopie. Amyloidóza popisuje infiltraci orgánů těmito nerozpustnými depozity. U lidí je známo asi 27 různých nepříbuzných proteinů, které tvoří amyloidní fibrily in vivo. Zapojené orgány a klinické projevy jsou závislé na prekurzorovém proteinu. Malý počet amyloidóz může mít postižení srdce s významným dopadem na mortalitu. Mezi klinicky nejvýznamnější srdeční amyloidózy patří imunoglobulinová amyloidóza lehkého řetězce (AL) a transtyretinové amyloidózy (ATTR); ATTR je buď dědičný sekundární k mutacím v genu pro transtyretin nebo získaný sekundárně po transthyretinovém proteinu divokého typu.

AL amyloidóza, nejběžnější typ systémové amyloidózy, je spojena s dyskrazií plazmatických buněk. U AL amyloidózy bude mít padesát procent postižených pacientů postižení srdce. Navzdory potenciálu pro ukládání amyloidu v mnoha orgánech, srdeční postižení nadále diktuje nejhorší prognózu. Jakmile se u pacienta s AL amyloidózou rozvine městnavé srdeční selhání, je přežití bez léčby kratší než 6 měsíců. Proto jsou pacienti s AL amyloidózou vyšetřováni stanovením sérových troponinů a mozkových natriuretických peptidů, aby se zjistilo, zda je přítomno postižení srdce. Pacienti s ATTR amyloidózou mají v porovnání s tím obvykle záludnější začátek. ATTR amyloidóza také lépe reaguje na tradiční léčbu městnavého srdečního selhání. Avšak ani AL, ani ATTR amyloidózy nejsou řízeny jako tradiční srdeční selhání, takže vhodná diagnóza je kritická pro nejlepší péči. Včasná diagnostika srdečního postižení navíc může zlepšit výsledky, vyžaduje však zvýšené podezření a systematický klinický přístup k hodnocení [3].

U srdeční amyloidózy může být při rutinním testování prokázáno onemocnění. U pokročilé srdeční amyloidózy jsou často identifikovány restriktivní fyziologie pomocí echokardiografie, nízké napětí EKG a další abnormality EKG. Rutinní nukleární srdeční zobrazování se neprokázalo jako užitečné v diagnostice, ačkoli se zdá, že 123I-MIBG prokazuje společnou lokalizaci denervace s ukládáním amyloidu. Bohužel žádné rutinní vyšetření srdce není specifické pro srdeční amyloidózu. Proto při absenci vysokého klinického podezření na srdeční amyloidózu bude vhodná diagnóza často přehlédnuta.

Endomyokardiální biopsie zůstává zlatým standardem pro stanovení diagnózy srdečního postižení. Vzhledem k invazivní povaze endomyokardiální biopsie a souvisejícím rizikům (včetně úmrtí) je však diagnóza srdeční amyloidózy obvykle stanovena neinvazivními prostředky; tato diagnóza je podpořena nekardiální biopsií prokazující depozita amyloidu. Nejčastěji bioptovaným místem je břišní tukový polštář, obvykle pozitivní u pacientů s AL amyloidózou. Amyloidóza ATTR však není spolehlivě identifikována biopsií tukového polštáře. Proto negativní biopsie tukového polštáře vyžaduje další zpracování včetně endomyokardiální biopsie s přidruženým imunobarvením a genetickým testováním na mutace transtyretinu. Ukázalo se, že podpora diagnózy srdeční amyloidózy neinvazivními technikami, jako je EKG, echokardiografie a scintigrafie sérové ​​amyloidní složky, má významná omezení. K zajištění přesné diagnózy je zapotřebí nový neinvazivní přístup. Vzhledem k omezením dříve používaných neinvazivních technik došlo v posledním desetiletí k zájmu o využití kardiovaskulární magnetické rezonance (CMR) v diagnostice srdeční amyloidózy.

Užitečnost CMR při hodnocení pacientů se srdeční amyloidózou byla poprvé navržena v 90. letech 20. století. Hodnocení se však omezilo na posouzení morfologie a funkce myokardu. Až na přelomu století byl realizován silný diagnostický potenciál zpožděného zvýšení gadolinia (DGE). První využití DGE bylo při hodnocení viability myokardu u pacientů s onemocněním koronárních tepen. Rychle se ukázalo, že DGE lze také použít k hodnocení pacientů s neischemickými kardiomyopatiemi. Charakterizace srdeční amyloidózy pomocí DGE byla poprvé popsána jako globální subendokardiální zesílení. Abnormální T1 transmyokardiální mapy byly použity jak k popisu abnormality, tak k pomoci při stanovení prognózy. Tyto studie však byly omezeny zahrnutím pouze pacientů s biopsií prokázanou amyloidózou, kteří rovněž splnili echokardiografická kritéria pro restriktivní fyziologii, společná pro pokročilou srdeční amyloidózu. Novější práce vylučující použití echokardiografické diagnostiky podpořily myšlenku, že neschopnost vynulovat myokard ve vztahu k krevní zásobě může být časným příznakem srdeční amyloidózy. Kromě údajů DGE studie využily T1 a T2 vážené zobrazování k identifikaci abnormálního extracelulárního objemu (ECV) a myokardiálního edému v populaci srdeční amyloidózy.

Bylo to vyvrcholení těchto zjištění, kromě naší vlastní zkušenosti se studiem srdeční amyloidózy, která vedla k hypotéze, že přítomnost amyloidního proteinu, o kterém je známo, že zvyšuje ECV, může také změnit časové křivky inverze krevního poolu a krevního oběhu. myokardu. Tyto rysy, stejně jako abnormální funkční parametry, pomohou detekovat srdeční amyloidózu dříve, než by bylo jinak možné morfologickým vyšetřením. Možnost diagnostiky subklinického onemocnění má důsledky pro screening pacientů se známou amyloidózou na časné postižení srdce. Parametry CMR mohou být také užitečné při hodnocení odpovědi na léčbu dyskrazie plazmatických buněk, jako je srdeční amyloidóza, která může být komplikována srdečním selháním a ventrikulární tachykardií. A konečně, vztah nálezů MRI k srdečním biomarkerům musí být ještě popsán a bude posouzen v této studii.

Předběžné údaje:

Výzkumníci pozorovali významný rozdíl mezi poměrem Myo/BlP TI0 u pacientů se srdeční amyloidózou ve srovnání s kontrolami se zachovanou funkcí LK (CTL) a neamyloidními kardiomyopatiemi (CTL-CMP). Poměr Myo/BlP TI0 skupiny CA se blíží 1 ku 1 (0,95 +/- 0,16), což vede ke špatnému kontrastu myokardu a krevního poolu v odpovídajících snímcích se zpožděným zvýrazněním získaných po TI průzkumu (obrázek 7). Poměr Myo/BlP TI0 poskytuje kvantitativní metodu na podporu diagnózy srdeční amyloidózy u pacientů se srdečními příznaky.

Odhadovaná doba do dokončení:

Odhadovaný čas dokončení cíle 1, 2 a 4 bude záviset na výpočtech výkonu po získání pilotních prospektivních dat. Odhadované načasování dokončení cíle 3 bude 12–18 měsíců od zahájení sběru dat.