心臓磁気共鳴画像法による心臓アミロイドーシスの前向き同定 (PICA-CMR)

研究プロトコル

仮説：

心筋におけるアミロイドタンパク質の存在は、その機能と組織特性を変化させます。 これらの変化は、心臓アミロイドーシス患者の予後不良の原因です。 心臓磁気共鳴画像法 (CMR) は、患者管理に影響を与える可能性のある心臓の関与を特定するための新しい非侵襲的アプローチを提供します。 この研究には、レトロスペクティブ研究 (研究 ID 2012-3315) および現在の文献で異常であると認定された CMR パラメータの前向き検証が含まれます。 心筋/血液プール反転時間ヌル ポイント比 (Myo/BlP TI0 比) は、レトロスペクティブ研究のコントロールと比較して有意に異なると認定されています。

具体的な目的:

1. 心臓アミロイドーシス患者の前向きな方法で CMR パラメーターの診断精度を検証します。
2. Myo/BlP TI0 比を含む CMR パラメータは、心臓アミロイドーシスの予後予測値を持つことが確立された血清バイオマーカー (TroponinT、NT-proBNP、血清ラムダ/カッパ遊離軽鎖濃度) と比較されます。 被験体は、死亡登録簿および/または医療記録を介して追跡され、CMRパラメーターの予後値をバイオマーカーと比較します。
3. CMRパラメータを使用して、アミロイドーシス患者における早期心臓病変の存在を評価しますが、臨床的に明らかな心臓病変はありません（症状、バイオマーカー、および/または心臓画像によって決定されます）。
4. CMR は、利用可能な場合、治療を受けている患者を追跡するために使用され、心臓アミロイドーシスの存在と一致する CMR パラメータが治療中に変化するかどうかを判断します。

背景と意義:

ドイツの植物学者で細胞理論の共同作成者であるマティアス・シュライデンは、1834年にアミロイドという用語を使用して、植物のワックス状デンプンを特徴付けました. 今日、アミロイドは、凝集すると不溶性線維性沈着物をもたらす多数の小さなタンパク質のいずれかを表すために使用されます。 タンパク質機能不全の多くのメカニズムは、「非生理学的タンパク質分解、欠陥のある生理学的タンパク質分解、熱力学的または動力学的特性の変化を伴う突然変異、およびまだ定義されていない経路」を含む、アミロイド形成に寄与します. アミロイド沈着物は、コンゴーレッドで染色した後、偏光顕微鏡下でリンゴグリーンの複屈折に基づいて識別されます。 それらは、電子顕微鏡を使用して、剛性の非分岐フィブリルの存在に基づいて識別することもできます。 アミロイドーシスは、これらの不溶性沈着物による臓器の浸潤を表します。 ヒトでは、約 27 の異なる無関係なタンパク質が in vivo でアミロイド線維を形成することが知られています。 関与する臓器および臨床症状は、前駆体タンパク質に依存しています。 少数のアミロイドーシスは心臓に関与し、死亡率に重大な影響を与える可能性があります。 臨床的に最も重要な心臓アミロイドーシスには、免疫グロブリン軽鎖アミロイドーシス (AL) とトランスサイレチン アミロイドーシス (ATTR) が含まれます。 ATTR は、トランスサイレチン遺伝子の突然変異に続発する遺伝性か、または野生型トランスサイレチンタンパク質に続発する後天性のいずれかです。

全身性アミロイドーシスの最も一般的なタイプである AL アミロイドーシスは、形質細胞障害に関連しています。 AL アミロイドーシスでは、罹患患者の 50% に心臓病変がみられます。 複数の臓器にアミロイドが沈着する可能性があるにもかかわらず、心臓への関与は依然として予後不良の原因となっています。 AL アミロイドーシスの患者がうっ血性心不全を発症すると、治療しなければ生存期間は 6 か月未満です。 したがって、AL アミロイドーシスの患者は、血清トロポニンおよび脳ナトリウム利尿ペプチドを評価することによってスクリーニングされ、心臓への関与が存在するかどうかを判断します。 ATTR アミロイドーシスの患者は、通常、比較してより潜行性に発症します。 ATTR アミロイドーシスは、従来のうっ血性心不全の管理にもよく反応します。 しかし、AL アミロイドーシスも ATTR アミロイドーシスも、従来の心不全のように管理されていないため、適切な診断が最善の治療に不可欠です。 さらに、心臓病変の早期診断は転帰を改善する可能性がありますが、疑いを強め、評価への体系的な臨床的アプローチが必要です[3]。

心臓アミロイドーシスでは、定期的な検査で疾患の証拠が得られることがあります。 進行性心臓アミロイドーシスでは、心エコー検査による制限的な生理機能、心電図電圧の低下、および追加の心電図異常がしばしば確認されます。 123I-MIBG による除神経とアミロイド沈着の共局在が示されているように見えますが、ルーチンの心臓核画像検査は診断に役立つことが証明されていません。 残念ながら、心臓アミロイドーシスに特異的な定期的な心臓検査はありません。 したがって、心臓アミロイドーシスの臨床的疑いが強くなければ、適切な診断を見逃すことがよくあります。

心内膜心筋生検は、心臓病変の診断を行うためのゴールド スタンダードのままです。 ただし、心内膜心筋生検の侵襲性と関連するリスク (死亡を含む) を考慮すると、心臓アミロイドーシスの診断は通常、非侵襲的な手段で行われます。この診断は、アミロイド沈着を示す非心臓生検によって裏付けられています。 最も頻繁に生検される部位は腹部の脂肪パッドで、AL アミロイドーシスの患者では通常陽性です。 ただし、ATTR アミロイドーシスは、脂肪パッド生検では確実に識別されません。 したがって、負の脂肪体生検には、関連する免疫染色およびトランスサイレチン変異の遺伝子検査を伴う心内膜心筋生検を含む、さらなる精査が必要です。 心電図、心エコー検査、血清アミロイド成分シンチグラフィーなどの非侵襲的手法による心臓アミロイドーシスの診断のサポートには、重大な制限があることが示されています。 正確な診断を確実にするためには、新しい非侵襲的アプローチが必要です。 以前に使用された非侵襲的技術の限界を考えると、心臓アミロイドーシスの診断に心血管磁気共鳴 (CMR) イメージングを使用することに過去 10 年間関心が寄せられてきました。

心臓アミロイドーシス患者の評価における CMR の有用性は、1990 年代に初めて提案されました。 ただし、評価は心筋の形態と機能の評価に限定されていました。 遅延ガドリニウム増強（DGE）の強力な診断の可能性が認識されたのは、20 世紀の変わり目になってからでした。 DGE の最初の有用性は、冠動脈疾患患者の心筋生存率の評価でした。 非虚血性心筋症患者の評価にも DGE を使用できることがすぐに明らかになりました。 DGE による心臓アミロイドーシスの特徴付けは、全体的な心内膜下増強として最初に説明されました。 異常なT1経心筋マップを使用して、異常を説明し、予後の決定を支援しました。 しかし、これらの研究は、生検で証明されたアミロイドーシスを有し、進行性心臓アミロイドーシスに共通する制限的な生理学の心エコー基準も満たした患者のみを含めることによって制限されていました。 心エコー診断の使用を排除する最近の研究は、血液プールに対して心筋を無効にすることができないことが、心臓アミロイドーシスの初期の兆候である可能性があるという概念を支持しました。 さらに、DGE データに加えて、研究では T1 および T2 強調画像を利用して、心臓アミロイドーシス集団における異常な細胞外容積 (ECV) および心筋浮腫を特定しています。

ECV を増加させることが知られているアミロイドタンパク質の存在が、血液プールと血管の両方の反転時間曲線を変化させる可能性があるという仮説につながった、心臓アミロイドーシスを研究した私たち自身の経験に加えて、これらの発見の集大成です。心筋。 これらの特徴は、異常な機能パラメーターと同様に、形態学的評価によって可能になるよりも早期に心臓アミロイドーシスを検出するのに役立ちます。 無症状の疾患を診断できる可能性は、アミロイドーシスが判明している患者の早期心臓病変のスクリーニングに影響を与えます。 また、ＣＭＲパラメータは、心不全および心室頻拍を合併し得る心臓アミロイドーシスなどのプラズマ細胞障害の治療に対する応答を評価するのに有用であり得る。 最後に、MRI所見と心臓バイオマーカーとの関係はまだ説明されておらず、この研究で評価されます。

予備データ:

研究者らは、心臓アミロイドーシス患者の Myo/BLP TI0 比に、左室機能が保持されている (CTL) および非アミロイド心筋症 (CTL-CMP) の両方の対照と比較した場合に有意差があることを観察しました。 CA グループの Myo/BlP TI0 比は 1 対 1 (0.95 +/- 0.16) に近く、TI スカウト後に取得された対応する遅延強調画像で心筋と血液プールのコントラストが低下します (図 7)。 Myo/BlP TI0 比は、心臓症状を呈する患者の心臓アミロイドーシスの診断をサポートする定量的な方法を提供します。

完了までの推定期間:

目標 1、2、および 4 の完了までの推定時間は、パイロットの将来データを取得した後の電力計算によって異なります。 目標 3 の完了の推定タイミングは、データ取得の開始から 12 ～ 18 か月です。