心脏磁共振成像对心脏淀粉样变性的前瞻性鉴别 (PICA-CMR)

研究方案

假设：

心肌中淀粉样蛋白的存在改变了它的功能和组织特征。 这些变化是导致心脏淀粉样变性患者预后不良的原因。 心脏磁共振成像 (CMR) 提供了一种新颖的非侵入性方法来识别可能影响患者管理的心脏受累情况。 本研究将包括前瞻性验证在回顾性研究（研究 ID 2012-3315）和当前文献中被认定为异常的 CMR 参数。 与回顾性研究中的对照相比，心肌/血池反转时间零点比（Myo/BlP TI0 比）被认定为显着不同。

具体目标：

1. 以前瞻性方式验证 CMR 参数对心脏淀粉样变性患者的诊断准确性。
2. CMR 参数，包括 Myo/BlP TI0 比率，将与血清生物标志物（肌钙蛋白 T、NT-proBNP、血清 lambda/kappa 游离轻链浓度）进行比较，确定其在心脏淀粉样变性中具有预后价值。 将通过死亡登记和/或医疗记录跟踪受试者，以将 CMR 参数的预后价值与生物标志物进行比较。
3. CMR 参数将用于评估没有临床明显心脏受累（根据症状、生物标志物和/或心脏成像确定）的淀粉样变性患者是否存在早期心脏受累。
4. CMR 将用于跟踪接受治疗的患者，如果可用，以确定与心脏淀粉样变性的存在相一致的 CMR 参数是否在治疗期间发生变化。

背景与意义：

德国植物学家和细胞理论的共同创始人马蒂亚斯·施莱登 (Matthias Schleiden) 在 1834 年使用术语淀粉样蛋白来描述植物中的蜡质淀粉。 今天，淀粉样蛋白用于描述许多小蛋白质中的任何一种，当这些蛋白质聚集时会导致不溶性纤维状沉积物。 蛋白质功能障碍的许多机制都会导致淀粉样蛋白生成，包括“非生理性蛋白水解、生理性蛋白水解缺陷、涉及热力学或动力学特性变化的突变，以及尚未确定的途径”。 在用刚果红染色后，在偏振光显微镜下，淀粉样沉积物根据其苹果绿双折射进行鉴定。 也可以使用电子显微镜根据刚性、非分支原纤维的存在来识别它们。 淀粉样变性描述了这些不溶性沉积物对器官的浸润。 在人类中，已知约有 27 种不同的无关蛋白质在体内形成淀粉样原纤维。 涉及的器官和临床表现取决于前体蛋白。 少数淀粉样变性可累及心脏，对死亡率有显着影响。 临床上最重要的心脏淀粉样变性包括免疫球蛋白轻链淀粉样变性 (AL) 和转甲状腺素蛋白淀粉样变性 (ATTR)； ATTR 是继发于转甲状腺素蛋白基因突变的遗传性继发性或继发于野生型转甲状腺素蛋白。

AL 淀粉样变性是最常见的系统性淀粉样变性类型，与浆细胞恶液质有关。 在 AL 淀粉样变性中，50% 的受影响患者将有心脏受累。 尽管淀粉样蛋白可能在多个器官中沉积，但心脏受累仍然是最差的预后因素。 一旦患有 AL 淀粉样变性的患者发生充血性心力衰竭，如果不进行治疗，生存期将少于 6 个月。 因此，通过评估血清肌钙蛋白和脑利钠肽来筛选 AL 淀粉样变性患者，以确定是否存在心脏受累。 相比之下，患有 ATTR 淀粉样变性病的患者通常起病更为隐匿。 ATTR 淀粉样变性对传统的充血性心力衰竭管理也有更好的反应。 然而，AL 和 ATTR 淀粉样变性都不像传统的心力衰竭那样进行管理，因此适当的诊断对于最佳护理至关重要。 此外，心脏受累的早期诊断可能会改善预后，但需要高度怀疑和系统的临床评估方法 [3]。

在心脏淀粉样变性中，常规检查可能有疾病证据。 超声心动图的限制性生理学、低 EKG 电压以及额外的 EKG 异常通常在晚期心脏淀粉样变性中被识别。 尽管 123I-MIBG 似乎确实证明了去神经支配与淀粉样蛋白沉积的共定位，但常规核心脏成像并未证明有助于诊断。 不幸的是，没有常规的心脏检查是专门针对心脏淀粉样变性的。 因此，如果临床高度怀疑心脏淀粉样变性，通常会错过正确的诊断。

心内膜心肌活检仍然是诊断心脏受累的金标准。 然而，考虑到心内膜心肌活检的侵入性和相关风险（包括死亡），心脏淀粉样变性的诊断通常通过非侵入性手段进行；这一诊断得到了非心脏活组织检查证实淀粉样沉积物的支持。 最常见的活检部位是腹部脂肪垫，在 AL 淀粉样变性患者中通常呈阳性。 然而，通过脂肪垫活检不能可靠地识别 ATTR 淀粉样变性。 因此，阴性脂肪垫活检需要进一步检查，包括心内膜心肌活检以及相关的免疫染色和转甲状腺素蛋白突变的基因检测。 通过无创技术（如 EKG、超声心动图和血清淀粉样蛋白成分闪烁显像）支持心脏淀粉样变性的诊断已被证明具有明显的局限性。 需要一种新的非侵入性方法来确保准确诊断。 鉴于以前使用的非侵入性技术的局限性，在过去十年中人们一直对使用心血管磁共振 (CMR) 成像诊断心脏淀粉样变性感兴趣。

CMR 在评估心脏淀粉样变性患者中的效用最早是在 1990 年代提出的。 然而，评估仅限于心肌形态和功能的评估。 直到世纪之交，延迟钆增强 (DGE) 的强大诊断潜力才得以实现。 DGE 的第一个用途是评估冠状动脉疾病患者的心肌活力。 很快就发现 DGE 也可用于评估非缺血性心肌病患者。 心脏淀粉样变性与 DGE 的特征首先被描述为整体心内膜下增强。 异常的 T1 心肌图用于描述异常并帮助确定预后。 然而，这些研究的局限性在于仅纳入了经活检证实的淀粉样变性患者，这些患者也符合超声心动图限制性生理标准，这在晚期心脏淀粉样变性中很常见。 最近排除使用超声心动图诊断的工作支持这样的概念，即无法使心肌相对于血池无效可能是心脏淀粉样变性的早期征兆。 此外，对于 DGE 数据，研究还利用 T1 和 T2 加权成像来识别心脏淀粉样变性人群中的异常细胞外体积 (ECV) 和心肌水肿。

这是这些发现的高潮，除了我们自己研究心脏淀粉样变性的经验外，我们还提出了这样的假设：已知会增加 ECV 的淀粉样蛋白的存在也可能改变血池和心脏的反转时间曲线。心肌。 这些特征以及异常的功能参数将有助于比通过形态学评估更早地检测到心脏淀粉样变性。 诊断亚临床疾病的可能性对筛查已知淀粉样变性患者的早期心脏受累具有重要意义。 此外，CMR 参数可能有助于评估浆细胞恶液质治疗的反应，例如心脏淀粉样变性，可能并发心力衰竭和室性心动过速。 最后，MRI 结果与心脏生物标志物的关系尚未描述，并将在本研究中进行评估。

初步数据：

研究人员观察到，与保留 LV 功能 (CTL) 和非淀粉样变性心肌病 (CTL-CMP) 的对照组相比，心脏淀粉样变性患者的 Myo/BlP TI0 比率存在显着差异。 CA 组的 Myo/BlP TI0 比率接近 1 比 1 (0.95 +/- 0.16)，导致在 TI 侦察后获得的相应延迟增强图像中的心肌和血池对比度较差（图 7）。 Myo/BlP TI0 比率提供了一种定量方法来支持诊断有心脏症状的患者的心脏淀粉样变性。

预计完成时间：

完成目标 1、2 和 4 的估计时间将取决于获取试点预期数据后的功率计算。 预计完成目标 3 的时间为数据采集开始后的 12-18 个月。