Identificación prospectiva de amiloidosis cardíaca mediante imágenes de resonancia magnética cardíaca (PICA-CMR)

PROTOCOLO DE INVESTIGACIÓN

Hipótesis:

La presencia de proteína amiloide en el miocardio modifica su función y características tisulares. Estos cambios son los responsables del mal pronóstico de los pacientes con amiloidosis cardíaca. La resonancia magnética cardíaca (RMC) ofrece un enfoque novedoso y no invasivo para identificar la afectación cardíaca que puede afectar al tratamiento del paciente. Este estudio incluirá la validación prospectiva de los parámetros de RMC calificados como anormales en el estudio retrospectivo (estudio ID 2012-3315) y la literatura actual. El cociente del punto nulo del tiempo de inversión del miocardio/de la reserva de sangre (cociente Myo/BlP TI0) se calificó como significativamente diferente en comparación con los controles en el estudio retrospectivo.

Objetivos específicos:

1. Validar la precisión diagnóstica de los parámetros de CMR de manera prospectiva para pacientes con amiloidosis cardíaca.
2. Los parámetros de CMR, incluida la relación Myo/BlP TI0, se compararán con los biomarcadores séricos (TroponinT, NT-proBNP, concentración sérica de cadenas ligeras libres lambda/kappa), que se ha establecido que tienen valor pronóstico en la amiloidosis cardíaca. Los sujetos serán seguidos a través del registro de muerte y/o registros médicos para comparar el valor pronóstico del parámetro CMR con los biomarcadores.
3. Los parámetros de CMR se utilizarán para evaluar la presencia de compromiso cardíaco temprano en pacientes con amiloidosis sin compromiso cardíaco clínicamente aparente (según lo determinado por síntomas, biomarcadores y/o imágenes cardíacas).
4. La CMR se utilizará para hacer un seguimiento de los pacientes que se someten a tratamiento, cuando esté disponible, para determinar si los parámetros de CMR compatibles con la presencia de amiloidosis cardíaca cambian durante el tratamiento.

Antecedentes y significado:

Matthias Schleiden, un botánico alemán y cocreador de la teoría celular, utilizó el término amiloide en 1834 para caracterizar el almidón ceroso de las plantas. Hoy en día, amiloide se usa para describir cualquiera de una serie de proteínas pequeñas que, cuando se agregan, dan lugar a depósitos fibrilares insolubles. Muchos mecanismos de disfunción de las proteínas contribuyen a la amiloidogénesis, incluida la "proteólisis no fisiológica, la proteólisis fisiológica defectuosa, las mutaciones que implican cambios en las propiedades termodinámicas o cinéticas y las vías que aún no se han definido". Los depósitos de amiloide se identifican sobre la base de su birrefringencia verde manzana bajo un microscopio de luz polarizada después de la tinción con rojo Congo. También se pueden identificar en función de la presencia de fibrillas rígidas no ramificadas mediante microscopía electrónica. La amiloidosis describe la infiltración de órganos por estos depósitos insolubles. En los seres humanos, se sabe que alrededor de 27 proteínas diferentes no relacionadas forman fibrillas de amiloide in vivo. Los órganos involucrados y las presentaciones clínicas dependen de la proteína precursora. Un pequeño número de amiloidosis puede tener compromiso cardíaco con un impacto significativo en la mortalidad. Las amiloidosis cardíacas clínicamente más significativas incluyen la amiloidosis de cadena ligera (AL) de inmunoglobulina y la amiloidosis por transtiretina (ATTR); La ATTR es hereditaria secundaria a mutaciones en el gen de la transtiretina o adquirida secundaria a la proteína transtiretina de tipo salvaje.

La amiloidosis AL, el tipo más común de amiloidosis sistémica, se asocia con discrasias de células plasmáticas. En la amiloidosis AL, el cincuenta por ciento de los pacientes afectados tendrán compromiso cardíaco. A pesar del potencial de depósito de amiloide en múltiples órganos, la afectación cardíaca continúa dictando el peor pronóstico. Una vez que se desarrolla insuficiencia cardíaca congestiva en un paciente con amiloidosis AL, la supervivencia es de menos de 6 meses si no se trata. Por lo tanto, los pacientes con amiloidosis AL son evaluados evaluando las troponinas séricas y los péptidos natriuréticos cerebrales para determinar si hay compromiso cardíaco. Los pacientes con amiloidosis ATTR suelen tener un inicio más insidioso en comparación. La amiloidosis ATTR también responde mejor al tratamiento tradicional de la insuficiencia cardíaca congestiva. Sin embargo, ni la amiloidosis AL ni la ATTR se manejan como la insuficiencia cardíaca tradicional, lo que hace que el diagnóstico apropiado sea crítico para una mejor atención. Además, el diagnóstico precoz de la afectación cardíaca puede mejorar los resultados, pero requiere una mayor sospecha y un enfoque clínico sistemático para la evaluación [3].

En la amiloidosis cardíaca, puede haber evidencia de enfermedad en las pruebas de rutina. La fisiología restrictiva por ecocardiografía, el bajo voltaje del EKG y las anomalías adicionales del EKG a menudo se identifican en la amiloidosis cardíaca avanzada. Las imágenes cardíacas nucleares de rutina no han demostrado ser útiles en el diagnóstico, aunque el 123I-MIBG parece demostrar la coubicación de la denervación con el depósito de amiloide. Desafortunadamente, ninguna prueba cardíaca de rutina es específica para la amiloidosis cardíaca. Por lo tanto, en ausencia de una alta sospecha clínica de amiloidosis cardíaca, a menudo se perderá el diagnóstico adecuado.

La biopsia endomiocárdica sigue siendo el estándar de oro para hacer el diagnóstico de compromiso cardíaco. Sin embargo, dada la naturaleza invasiva de la biopsia endomiocárdica y los riesgos asociados (incluida la muerte), el diagnóstico de amiloidosis cardíaca generalmente se realiza por medios no invasivos; este diagnóstico está respaldado por una biopsia no cardiaca que demuestra depósitos de amiloide. El sitio de biopsia más frecuente es la almohadilla de grasa abdominal, generalmente positiva en pacientes con amiloidosis AL. Sin embargo, la amiloidosis ATTR no se identifica de manera confiable con una biopsia de la almohadilla grasa. Por lo tanto, una biopsia de la almohadilla grasa negativa requiere un estudio adicional que incluya una biopsia endomiocárdica con inmunotinción asociada y pruebas genéticas para detectar mutaciones de transtiretina. Se ha demostrado que respaldar el diagnóstico de la amiloidosis cardíaca mediante técnicas no invasivas como el electrocardiograma, la ecocardiografía y la gammagrafía del componente amiloide sérico tiene importantes limitaciones. Se requiere un nuevo enfoque no invasivo para garantizar un diagnóstico preciso. Dadas las limitaciones de las técnicas no invasivas utilizadas anteriormente, ha habido interés durante la última década en el uso de imágenes de resonancia magnética cardiovascular (RMC) en el diagnóstico de la amiloidosis cardíaca.

La utilidad de la RMC en la evaluación de pacientes con amiloidosis cardíaca se propuso por primera vez en la década de 1990. Sin embargo, la evaluación se limitó a la evaluación de la morfología y función del miocardio. No fue sino hasta el cambio de siglo que se realizó el poderoso potencial de diagnóstico de la mejora tardía con gadolinio (DGE). La primera utilidad de DGE fue en la evaluación de la viabilidad miocárdica en pacientes con enfermedad arterial coronaria. Rápidamente se hizo evidente que DGE también podría usarse para evaluar pacientes con miocardiopatías no isquémicas. La caracterización de la amiloidosis cardíaca con DGE se describió por primera vez como realce subendocárdico global. Se usaron mapas transmiocárdicos T1 anormales para describir la anomalía y ayudar en la determinación del pronóstico. Sin embargo, estos estudios se vieron limitados por la inclusión de solo pacientes con amiloidosis comprobada por biopsia que también cumplían los criterios ecocardiográficos de fisiología restrictiva, comunes a la amiloidosis cardíaca avanzada. Trabajos más recientes que excluyen el uso del diagnóstico ecocardiográfico apoyaron el concepto de que la incapacidad de anular el miocardio en relación con la acumulación de sangre puede ser un signo temprano de amiloidosis cardíaca. Además de los datos de la DGE, los estudios han utilizado imágenes ponderadas en T1 y T2 para identificar el volumen extracelular (ECV) anormal y el edema miocárdico en la población con amiloidosis cardíaca.

Ha sido la culminación de estos hallazgos, además de nuestra propia experiencia en el estudio de la amiloidosis cardíaca, lo que condujo a la hipótesis de que la presencia de proteína amiloide, que se sabe que aumenta el VCE, también puede cambiar las curvas de tiempo de inversión tanto de la reserva de sangre como de la sangre. miocardio Estas características, así como los parámetros funcionales anormales, ayudarán a detectar la amiloidosis cardíaca antes de lo que sería posible mediante la evaluación morfológica. La posibilidad de diagnosticar una enfermedad subclínica tiene implicaciones para la detección temprana de compromiso cardíaco en pacientes con amiloidosis conocida. Además, los parámetros de CMR pueden ser útiles para evaluar la respuesta al tratamiento de discrasias de células plasmáticas, como la amiloidosis cardíaca, que puede complicarse con insuficiencia cardíaca y taquicardia ventricular. Por último, la relación de los hallazgos de la resonancia magnética con los biomarcadores cardíacos aún no se ha descrito y se evaluará en este estudio.

Datos preliminares:

Los investigadores han observado una diferencia significativa entre el cociente Myo/BlP TI0 en pacientes con amiloidosis cardíaca en comparación con los controles con función LV preservada (CTL) y miocardiopatías no amiloides (CTL-CMP). La relación Myo/BlP TI0 del grupo CA es cercana a 1 a 1 (0,95 +/- 0,16), lo que conduce a un contraste deficiente del miocardio y la acumulación de sangre en las imágenes de realce tardío correspondientes adquiridas después del explorador TI (Figura 7). La relación Myo/BlP TI0 proporciona un método cuantitativo para respaldar el diagnóstico de amiloidosis cardíaca en pacientes que presentan síntomas cardíacos.

Período de tiempo estimado para la finalización:

El tiempo estimado para completar los objetivos 1, 2 y 4 dependerá de los cálculos de potencia posteriores a la adquisición de los datos prospectivos del piloto. El tiempo estimado de finalización del objetivo 3 será de 12 a 18 meses desde el inicio de la adquisición de datos.