심장 자기 공명 영상에 의한 심장 아밀로이드증의 전향적 식별 (PICA-CMR)

연구 프로토콜

가설:

심근에 있는 아밀로이드 단백질의 존재는 심근의 기능과 조직 특성을 변화시킵니다. 이러한 변화는 심장 아밀로이드증 환자의 불량한 예후에 대한 책임이 있습니다. 심장 자기 공명 영상(CMR)은 환자 관리에 영향을 미칠 수 있는 심장 침범을 식별하기 위한 새로운 비침습적 접근 방식을 제공합니다. 이 연구는 후향적 연구(연구 ID 2012-3315) 및 현재 문헌에서 비정상으로 판정된 CMR 매개변수의 전향적 검증을 포함할 것입니다. 심근/혈액 반전 시간 영점 비율(Myo/BlP TI0 비율)은 후향적 연구에서 대조군과 비교할 때 유의미한 차이가 있는 것으로 확인되었습니다.

구체적인 목표:

1. 심장 아밀로이드증 환자에 대한 전향적 방식으로 CMR 매개변수의 진단 정확도를 검증합니다.
2. Myo/BLP TI0 비율을 포함하는 CMR 매개변수는 심장 아밀로이드증에서 예후 가치를 갖는 것으로 확립된 혈청 바이오마커(TroponinT, NT-proBNP, 혈청 람다/카파 유리 경쇄 농도)와 비교될 것입니다. 피험자는 사망 등록 및/또는 의료 기록을 통해 CMR 매개변수의 예후 값을 바이오마커와 비교합니다.
3. CMR 매개변수는 임상적으로 명백한 심장 침범(증상, 바이오마커 및/또는 심장 영상화에 의해 결정됨) 없이 아밀로이드증 환자에서 초기 심장 침범의 존재를 평가하는 데 사용될 것입니다.
4. CMR은 이용 가능한 경우 치료 중인 환자를 추적하여 심장 아밀로이드증의 존재와 일치하는 CMR 매개변수가 치료 중 변경되는지 여부를 결정하는 데 사용됩니다.

배경 및 의의:

독일 식물학자이자 세포 이론의 공동 창시자인 Matthias Schleiden은 1834년에 식물의 밀랍성 녹말을 특징짓기 위해 아밀로이드라는 용어를 사용했습니다. 오늘날 아밀로이드는 응집될 때 불용성 원섬유 침착물을 생성하는 수많은 작은 단백질을 설명하는 데 사용됩니다. 단백질 기능 장애의 많은 메커니즘은 "비생리적 단백질 분해, 결함 있는 생리적 단백질 분해, 열역학 또는 운동 특성의 변화와 관련된 돌연변이, 아직 정의되지 않은 경로"를 포함하여 아밀로이드 생성에 기여합니다. 아밀로이드 침전물은 Congo red로 염색한 후 편광 현미경 하에서 사과 녹색 복굴절을 기반으로 식별됩니다. 그들은 또한 전자 현미경을 사용하여 단단한 비분지 원섬유의 존재를 기반으로 식별할 수 있습니다. 아밀로이드증은 이러한 불용성 침전물에 의한 장기 침윤을 설명합니다. 인간의 경우, 약 27개의 다른 관련 없는 단백질이 생체 내에서 아밀로이드 피브릴을 형성하는 것으로 알려져 있습니다. 관련 기관 및 임상 프리젠테이션은 전구체 단백질에 의존합니다. 소수의 아밀로이드증은 사망률에 상당한 영향을 미치는 심장 침범을 일으킬 수 있습니다. 임상적으로 가장 중요한 심장 아밀로이드증에는 면역글로불린 경쇄 아밀로이드증(AL) 및 트랜스티레틴 아밀로이드증(ATTR)이 포함됩니다. ATTR은 트랜스티레틴 유전자의 돌연변이에 이차적으로 유전되거나 야생형 트랜스티레틴 단백질에 이차적으로 획득됩니다.

전신성 아밀로이드증의 가장 일반적인 유형인 AL 아밀로이드증은 형질 세포 질환과 관련이 있습니다. AL 아밀로이드증에서 영향을 받은 환자의 50%는 심장 관련이 있습니다. 여러 기관에 아밀로이드 침착 가능성이 있음에도 불구하고 심장 침범은 계속해서 가장 나쁜 예후를 나타냅니다. AL 아밀로이드증 환자에서 울혈성 심부전이 발생하면 치료하지 않으면 생존 기간이 6개월 미만입니다. 따라서, AL 아밀로이드증 환자는 혈청 트로포닌 및 뇌 나트륨 이뇨 펩티드를 평가하여 심장 침범이 존재하는지 여부를 결정함으로써 선별 검사됩니다. ATTR 아밀로이드증 환자는 일반적으로 비교할 때 더 교활한 발병을 보입니다. ATTR 아밀로이드증은 또한 전통적인 울혈성 심부전 관리에 더 잘 반응합니다. 그러나 AL이나 ATTR 아밀로이드증은 전통적인 심부전처럼 관리되지 않으므로 최상의 치료를 위해 적절한 진단이 중요합니다. 더욱이 심장 침범의 조기 진단은 결과를 개선할 수 있지만 더 높은 의심과 평가에 대한 체계적인 임상적 접근이 필요합니다[3].

심장 아밀로이드증에서는 일상적인 검사에서 질병의 증거가 있을 수 있습니다. 심초음파에 의한 제한적 생리학, 낮은 EKG 전압 및 추가적인 EKG 이상은 진행성 심장 아밀로이드증에서 종종 확인됩니다. 123I-MIBG가 아밀로이드 침착과 탈신경의 동시 국소화를 입증하는 것으로 보이지만 일상적인 핵심장 영상은 진단에 도움이 되는 것으로 입증되지 않았습니다. 불행하게도, 심장 아밀로이드증에 특이적인 일상적인 심장 검사는 없습니다. 따라서 심장 아밀로이드증에 대한 임상적 의심이 높지 않은 경우 적절한 진단을 놓치는 경우가 많습니다.

심내막생검은 심장 침범을 진단하기 위한 표준으로 남아 있습니다. 그러나 심내막 생검의 침습적 특성과 관련 위험(사망 포함)을 고려할 때 심장 아밀로이드증 진단은 일반적으로 비침습적 방법으로 이루어집니다. 이 진단은 아밀로이드 침전물을 보여주는 비심장 생검에 의해 뒷받침됩니다. 가장 빈번하게 생검된 부위는 복부 지방 패드이며, 일반적으로 AL 아밀로이드증 환자에서 양성입니다. 그러나 ATTR 아밀로이드증은 지방 패드 생검으로 확실하게 식별되지 않습니다. 따라서, 음성 지방 패드 생검은 관련된 면역염색 및 트랜스티레틴 돌연변이에 대한 유전자 검사와 함께 심내막 생검을 포함하여 추가 작업이 필요합니다. EKG, 심초음파, 혈청 아밀로이드 성분 신티그라피와 같은 비침습적 기술로 심장 아밀로이드증 진단을 지원하는 데 상당한 한계가 있는 것으로 나타났습니다. 정확한 진단을 위해서는 새로운 비침습적 접근이 필요합니다. 이전에 사용된 비침습적 기술의 한계를 고려할 때 지난 10년 동안 심장 아밀로이드증 진단에 심혈관 자기 공명(CMR) 영상을 사용하는 데 관심이 있었습니다.

심장 아밀로이드증 환자 평가에서 CMR의 유용성은 1990년대에 처음 제안되었습니다. 그러나 평가는 심근의 형태와 기능에 대한 평가로 제한되었습니다. 지연된 가돌리늄 증강(DGE)의 강력한 진단 가능성이 실현된 것은 세기가 바뀔 때까지였습니다. DGE의 첫 번째 유용성은 관상 동맥 질환 환자의 심근 생존 능력 평가였습니다. DGE가 비허혈성 심근병증이 있는 환자를 평가하는 데에도 사용될 수 있다는 것이 곧 명백해졌습니다. DGE에 의한 심장 아밀로이드증의 특성화는 처음에 전반적인 심내막하 강화로 설명되었습니다. 비정상 T1 경심근 지도는 이상을 설명하고 예후 결정을 돕기 위해 사용되었습니다. 그러나 이러한 연구는 진행성 심장 아밀로이드증에 공통적인 제한적 생리학에 대한 심초음파 기준을 충족하는 생검으로 입증된 아밀로이드증 환자만 포함하여 제한적이었습니다. 심초음파 진단의 사용을 배제한 보다 최근의 연구는 혈액 풀에 비해 심근을 무효화할 수 없는 것이 심장 아밀로이드증의 초기 징후일 수 있다는 개념을 뒷받침했습니다. 또한 DGE 데이터에 T1 및 T2 강조 영상을 활용하여 심장 아밀로이드증 집단에서 비정상적인 세포외 용적(ECV) 및 심근 부종을 식별하는 연구를 수행했습니다.

ECV를 증가시키는 것으로 알려진 아밀로이드 단백질의 존재가 또한 혈액 풀 및 심근. 이러한 기능과 비정상적인 기능적 매개변수는 형태학적 평가로 가능한 것보다 조기에 심장 아밀로이드증을 감지하는 데 도움이 됩니다. 준임상 질환 진단의 가능성은 알려진 아밀로이드증이 있는 환자의 조기 심장 침범을 선별하는 데 영향을 미칩니다. 또한 CMR 매개변수는 심부전 및 심실성 빈맥으로 복잡해질 수 있는 심장 아밀로이드증과 같은 형질 세포 질환의 치료에 대한 반응을 평가하는 데 유용할 수 있습니다. 마지막으로, 심장 바이오마커에 대한 MRI 소견의 관계는 아직 설명되지 않았으며 이 연구에서 평가될 것입니다.

예비 데이터:

연구자들은 보존된 좌심실 기능(CTL) 및 비아밀로이드 심근병증(CTL-CMP) 둘 모두를 가진 대조군과 비교했을 때 심장 아밀로이드증 환자에서 Myo/BlP TI0 비율 사이에 상당한 차이를 관찰했습니다. CA 그룹의 Myo/BlP TI0 비율은 1:1(0.95 +/- 0.16)에 가까워 TI 스카우트(그림 7)에 따라 획득한 해당 지연 향상 이미지에서 심근 및 혈액 풀 대비가 좋지 않습니다. Myo/BLP TI0 비율은 심장 증상을 보이는 환자의 심장 아밀로이드증 진단을 뒷받침하는 정량적 방법을 제공합니다.

예상 완료 기간:

목표 1, 2, 4를 완료하는 데 걸리는 예상 시간은 조종사 예상 데이터 획득 후 전력 계산에 따라 달라집니다. 목표 3 완료 예상 시기는 데이터 수집 시작일로부터 12-18개월입니다.