Identificazione prospettica dell'amiloidosi cardiaca mediante risonanza magnetica cardiaca (PICA-CMR)

PROTOCOLLO DI RICERCA

Ipotesi:

La presenza di proteina amiloide nel miocardio ne modifica la funzione e le caratteristiche tissutali. Questi cambiamenti sono responsabili della prognosi sfavorevole dei pazienti con amiloidosi cardiaca. La risonanza magnetica cardiaca (CMR) offre un nuovo approccio non invasivo per identificare il coinvolgimento cardiaco che può avere un impatto sulla gestione del paziente. Questo studio includerà la convalida prospettica dei parametri CMR qualificati come anormali nello studio retrospettivo (studio ID 2012-3315) e la letteratura corrente. Nello studio retrospettivo, il rapporto del punto nullo del tempo di inversione del pool di sangue/miocardio (rapporto Myo/BlP TI0) è stato qualificato come significativamente diverso rispetto ai controlli.

Obiettivi specifici:

1. Convalidare l'accuratezza diagnostica dei parametri CMR in modo prospettico per i pazienti con amiloidosi cardiaca.
2. I parametri CMR, incluso il rapporto Myo/BlP TI0, saranno confrontati con biomarcatori sierici (TroponinT, NT-proBNP, concentrazione sierica di catene leggere lambda/kappa), ritenuti avere valore prognostico nell'amiloidosi cardiaca. I soggetti saranno seguiti tramite registro dei decessi e/o cartelle cliniche per confrontare il valore prognostico del parametro CMR con i biomarcatori.
3. I parametri CMR saranno utilizzati per valutare la presenza di coinvolgimento cardiaco precoce nei pazienti con amiloidosi senza coinvolgimento cardiaco clinicamente evidente (come determinato da sintomi, biomarcatori e/o imaging cardiaco).
4. La CMR verrà utilizzata per seguire i pazienti sottoposti a trattamento, quando disponibile, per determinare se i parametri CMR coerenti con la presenza di amiloidosi cardiaca, cambiano durante il trattamento.

Contesto e significato:

Matthias Schleiden, un botanico tedesco e co-creatore della teoria cellulare, usò il termine amiloide nel 1834 per caratterizzare l'amido ceroso nelle piante. Oggi, l'amiloide è usato per descrivere una qualsiasi delle numerose piccole proteine ​​che, una volta aggregate, portano a depositi fibrillari insolubili. Molti meccanismi di disfunzione proteica contribuiscono all'amiloidogenesi, tra cui "proteolisi non fisiologica, proteolisi fisiologica difettosa, mutazioni che comportano cambiamenti nelle proprietà termodinamiche o cinetiche e percorsi che devono ancora essere definiti". I depositi di amiloide sono identificati sulla base della loro birifrangenza verde mela al microscopio a luce polarizzata dopo colorazione con rosso Congo. Possono anche essere identificati in base alla presenza di fibrille rigide e non ramificate mediante microscopia elettronica. L'amiloidosi descrive l'infiltrazione di organi da parte di questi depositi insolubili. Negli esseri umani, è noto che circa 27 diverse proteine ​​non correlate formano fibrille amiloidi in vivo. Gli organi coinvolti e le presentazioni cliniche dipendono dalla proteina precursore. Un piccolo numero di amiloidosi può avere un coinvolgimento cardiaco con un impatto significativo sulla mortalità. Le amiloidosi cardiache clinicamente più significative comprendono l'amiloidosi a catena leggera delle immunoglobuline (AL) e le amiloidosi da transtiretina (ATTR); ATTR è ereditario secondario a mutazioni nel gene della transtiretina o acquisito secondario alla proteina transtiretina di tipo selvaggio.

L'amiloidosi AL, il tipo più comune di amiloidosi sistemica, è associata a discrasie plasmacellulari. Nell'amiloidosi AL, il cinquanta per cento dei pazienti affetti avrà un coinvolgimento cardiaco. Nonostante il potenziale deposito di amiloide in più organi, il coinvolgimento cardiaco continua a dettare la prognosi peggiore. Una volta che l'insufficienza cardiaca congestizia si sviluppa in un paziente con amiloidosi AL, la sopravvivenza è inferiore a 6 mesi se non trattata. Pertanto, i pazienti con amiloidosi AL vengono sottoposti a screening, valutando le troponine sieriche ei peptidi natriuretici cerebrali, per determinare se è presente un coinvolgimento cardiaco. I pazienti con amiloidosi ATTR hanno tipicamente un esordio più insidioso in confronto. L'amiloidosi ATTR risponde anche meglio alla tradizionale gestione dell'insufficienza cardiaca congestizia. Tuttavia, né l'AL né l'amiloidosi ATTR sono gestite come l'insufficienza cardiaca tradizionale, rendendo la diagnosi appropriata fondamentale per la migliore assistenza. Inoltre, la diagnosi precoce del coinvolgimento cardiaco può migliorare i risultati, ma richiede un maggiore sospetto e un approccio clinico sistematico alla valutazione [3].

Nell'amiloidosi cardiaca, ci possono essere prove di malattia nei test di routine. Fisiologia restrittiva mediante ecocardiografia, bassa tensione ECG e anomalie ECG aggiuntive sono spesso identificate nell'amiloidosi cardiaca avanzata. L'imaging cardiaco nucleare di routine non si è dimostrato utile nella diagnosi, sebbene 123I-MIBG sembri dimostrare la co-localizzazione della denervazione con la deposizione di amiloide. Sfortunatamente, nessun test cardiaco di routine è specifico per l'amiloidosi cardiaca. Pertanto, in assenza di un elevato sospetto clinico per l'amiloidosi cardiaca, la diagnosi appropriata sarà spesso trascurata.

La biopsia endomiocardica rimane il gold standard per fare la diagnosi di coinvolgimento cardiaco. Tuttavia, data la natura invasiva della biopsia endomiocardica e dei rischi associati (compresa la morte), la diagnosi di amiloidosi cardiaca viene solitamente effettuata con mezzi non invasivi; questa diagnosi è supportata da una biopsia non cardiaca che dimostra depositi di amiloide. Il sito più frequentemente sottoposto a biopsia è il cuscinetto adiposo addominale, solitamente positivo nei pazienti con amiloidosi AL. Tuttavia, l'amiloidosi ATTR non viene identificata in modo affidabile con la biopsia del cuscinetto adiposo. Pertanto, una biopsia del cuscinetto adiposo negativa richiede ulteriori approfondimenti, inclusa la biopsia endomiocardica con immunocolorazione associata e test genetici per le mutazioni della transtiretina. È stato dimostrato che il supporto della diagnosi di amiloidosi cardiaca mediante tecniche non invasive come l'elettrocardiogramma, l'ecocardiografia e la scintigrafia della componente amiloide sierica presenta limitazioni significative. Per garantire una diagnosi accurata è necessario un nuovo approccio non invasivo. Dati i limiti delle tecniche non invasive utilizzate in precedenza, nell'ultimo decennio c'è stato interesse nell'utilizzo della risonanza magnetica cardiovascolare (CMR) nella diagnosi dell'amiloidosi cardiaca.

L'utilità della CMR nella valutazione dei pazienti con amiloidosi cardiaca è stata proposta per la prima volta negli anni '90. Tuttavia, la valutazione era limitata alla valutazione della morfologia e della funzione del miocardio. Non è stato fino alla fine del secolo che è stato realizzato il potente potenziale diagnostico del potenziamento ritardato del gadolinio (DGE). La prima utilità della DGE è stata nella valutazione della vitalità miocardica nei pazienti con malattia coronarica. È diventato subito evidente che la DGE poteva essere utilizzata anche per valutare i pazienti con cardiomiopatie non ischemiche. La caratterizzazione dell'amiloidosi cardiaca con DGE è stata inizialmente descritta come miglioramento sub-endocardico globale. Sono state utilizzate mappe transmiocardiche T1 anormali sia per descrivere l'anomalia che per assistere nella determinazione della prognosi. Tuttavia, questi studi sono stati limitati dall'inclusione dei soli pazienti con amiloidosi comprovata da biopsia che soddisfacevano anche i criteri ecocardiografici per la fisiologia restrittiva, comune all'amiloidosi cardiaca avanzata. Lavori più recenti che precludono l'uso della diagnosi ecocardiografica hanno supportato il concetto che l'incapacità di annullare il miocardio rispetto al pool di sangue può essere un segno precoce di amiloidosi cardiaca. Oltre ai dati DGE, gli studi hanno utilizzato l'imaging pesato in T1 e T2 per identificare il volume extracellulare anomalo (ECV) e l'edema miocardico nella popolazione con amiloidosi cardiaca.

È stato il culmine di queste scoperte, oltre alla nostra esperienza nello studio dell'amiloidosi cardiaca che ha portato all'ipotesi che la presenza della proteina amiloide, nota per aumentare l'ECV, possa anche modificare le curve del tempo di inversione sia del pool sanguigno che del miocardio. Queste caratteristiche, così come i parametri funzionali anormali, aiuteranno a rilevare l'amiloidosi cardiaca prima di quanto sarebbe altrimenti possibile mediante valutazione morfologica. La possibilità di diagnosticare una malattia subclinica ha implicazioni per lo screening di pazienti con amiloidosi nota per coinvolgimento cardiaco precoce. Inoltre, i parametri CMR possono essere utili per valutare la risposta al trattamento delle discrasie plasmacellulari, come l'amiloidosi cardiaca, che possono essere complicate da insufficienza cardiaca e tachicardia ventricolare. Infine, la relazione dei risultati della risonanza magnetica con i biomarcatori cardiaci deve ancora essere descritta e sarà valutata in questo studio.

Dati preliminari:

I ricercatori hanno osservato una differenza significativa tra il rapporto Myo/BlP TI0 nei pazienti con amiloidosi cardiaca rispetto ai controlli sia con funzione LV conservata (CTL) che con cardiomiopatie non amiloidi (CTL-CMP). Il rapporto Myo/BlP TI0 del gruppo CA è vicino a 1 a 1 (0,95 +/- 0,16) portando a uno scarso contrasto del miocardio e del pool di sangue nelle corrispondenti immagini di miglioramento ritardato acquisite dopo lo scout TI (Figura 7). Il rapporto Myo/BlP TI0 fornisce un metodo quantitativo per supportare la diagnosi di amiloidosi cardiaca in pazienti che presentano sintomi cardiaci.

Periodo di tempo stimato per il completamento:

Il tempo stimato per il completamento degli obiettivi 1, 2 e 4 dipenderà dai calcoli di potenza successivi all'acquisizione dei dati prospettici del pilota. La tempistica stimata per il completamento dell'obiettivo 3 sarà di 12-18 mesi dall'inizio dell'acquisizione dei dati.