Prospektywna identyfikacja amyloidozy serca za pomocą rezonansu magnetycznego serca (PICA-CMR)

PROTOKÓŁ BADAŃ

Hipoteza:

Obecność białka amyloidu w mięśniu sercowym zmienia jego funkcję i charakterystykę tkankową. Zmiany te są odpowiedzialne za złe rokowanie pacjentów z amyloidozą serca. Rezonans magnetyczny serca (CMR) oferuje nowe, nieinwazyjne podejście do identyfikacji zajęcia serca, które może mieć wpływ na postępowanie z pacjentem. Badanie to będzie obejmowało prospektywną walidację parametrów CMR zakwalifikowanych jako nieprawidłowe w badaniu retrospektywnym (identyfikator badania 2012-3315) oraz aktualną literaturę. Stosunek punktu zerowego w czasie inwersji mięśnia sercowego/puli krwi (stosunek Myo/BlP TI0) został zakwalifikowany jako istotnie różny w porównaniu z grupą kontrolną w badaniu retrospektywnym.

Cele szczegółowe:

1. Potwierdź dokładność diagnostyczną parametrów CMR w sposób prospektywny u pacjentów z amyloidozą serca.
2. Parametry CMR, w tym stosunek Myo/BlP TI0, zostaną porównane z biomarkerami surowicy (TroponinaT, NT-proBNP, stężenie wolnych łańcuchów lekkich lambda/kappa w surowicy), uznanymi za mające wartość prognostyczną w amyloidozie serca. Pacjenci będą śledzeni za pomocą rejestru zgonów i/lub dokumentacji medycznej w celu porównania wartości prognostycznej parametru CMR z biomarkerami.
3. Parametry CMR zostaną wykorzystane do oceny obecności wczesnego zajęcia serca u pacjentów z amyloidozą bez klinicznie widocznego zajęcia serca (określonego na podstawie objawów, biomarkerów i/lub obrazowania serca).
4. CMR będzie używany do śledzenia pacjentów poddawanych leczeniu, jeśli będzie dostępny, w celu ustalenia, czy parametry CMR zgodne z obecnością amyloidozy serca zmieniają się podczas leczenia.

Tło i znaczenie:

Matthias Schleiden, niemiecki botanik i współtwórca teorii komórkowej, użył terminu amyloid w 1834 do scharakteryzowania woskowej skrobi w roślinach. Obecnie amyloid jest używany do opisania dowolnego z wielu małych białek, które po agregacji prowadzą do nierozpuszczalnych złogów włóknistych. Do amyloidogenezy przyczynia się wiele mechanizmów dysfunkcji białek, w tym „niefizjologiczna proteoliza, wadliwa proteoliza fizjologiczna, mutacje obejmujące zmiany właściwości termodynamicznych lub kinetycznych oraz szlaki, które nie zostały jeszcze zdefiniowane”. Złogi amyloidu identyfikuje się na podstawie ich dwójłomności w kolorze zielonego jabłka pod mikroskopem w świetle spolaryzowanym po wybarwieniu czerwienią Kongo. Można je również zidentyfikować na podstawie obecności sztywnych, nierozgałęzionych fibryli za pomocą mikroskopii elektronowej. Amyloidoza opisuje infiltrację narządów przez te nierozpuszczalne złogi. Wiadomo, że u ludzi około 27 różnych niepowiązanych białek tworzy fibryle amyloidowe in vivo. Zajęte narządy i objawy kliniczne zależą od białka prekursorowego. Niewielka liczba amyloidoz może mieć wpływ na serce, co ma znaczący wpływ na śmiertelność. Do najbardziej znaczących klinicznie amyloidoz sercowych należą amyloidoza łańcuchów lekkich immunoglobulin (AL) i amyloidoza transtyretynowa (ATTR); ATTR jest dziedziczny wtórnie do mutacji w genie transtyretyny lub nabyty wtórnie do białka transtyretyny typu dzikiego.

Amyloidoza AL, najczęstszy typ amyloidozy układowej, jest związana z dyskrazją komórek plazmatycznych. W amyloidozie AL pięćdziesiąt procent dotkniętych pacjentów będzie miało zajęcie serca. Pomimo możliwości odkładania się amyloidu w wielu narządach, zajęcie serca nadal dyktuje najgorsze rokowanie. Gdy u pacjenta z amyloidozą AL rozwinie się zastoinowa niewydolność serca, przeżycie jest krótsze niż 6 miesięcy, jeśli nie jest leczone. Dlatego pacjenci z amyloidozą AL są badani przesiewowo, oceniając troponiny w surowicy i mózgowe peptydy natriuretyczne, aby określić, czy występuje zajęcie serca. Pacjenci z amyloidozą ATTR zazwyczaj mają bardziej podstępny początek w porównaniu. Amyloidoza ATTR również lepiej reaguje na tradycyjne leczenie zastoinowej niewydolności serca. Jednak ani amyloidoza AL, ani ATTR nie jest leczona jak tradycyjna niewydolność serca, co sprawia, że ​​właściwa diagnoza ma kluczowe znaczenie dla najlepszej opieki. Co więcej, wczesne rozpoznanie zajęcia serca może poprawić rokowanie, ale wymaga zwiększonej podejrzliwości i systematycznego klinicznego podejścia do oceny [3].

W amyloidozie serca rutynowe testy mogą wskazywać na chorobę. W zaawansowanej amyloidozie serca często stwierdza się restrykcyjną fizjologię za pomocą echokardiografii, niskie napięcie EKG oraz dodatkowe nieprawidłowości w EKG. Rutynowe jądrowe obrazowanie serca nie okazało się pomocne w diagnostyce, chociaż 123I-MIBG wydaje się wykazywać wspólną lokalizację odnerwienia z odkładaniem się amyloidu. Niestety żadne rutynowe badanie serca nie jest swoiste dla amyloidozy serca. Dlatego przy braku wysokiego klinicznego podejrzenia amyloidozy serca często pomija się właściwe rozpoznanie.

Biopsja endomiokardialna pozostaje złotym standardem w diagnostyce zajęcia serca. Jednakże, biorąc pod uwagę inwazyjny charakter biopsji endomiokardialnej i związane z nią ryzyko (w tym zgon), rozpoznanie amyloidozy serca jest zwykle przeprowadzane metodami nieinwazyjnymi; rozpoznanie to jest poparte biopsją niezwiązaną z sercem wykazującą złogi amyloidu. Najczęściej biopsją jest tkanka tłuszczowa brzucha, zwykle dodatnia u pacjentów z amyloidozą AL. Jednak amyloidoza ATTR nie jest wiarygodnie identyfikowana za pomocą biopsji poduszeczek tłuszczowych. Dlatego ujemny wynik biopsji poduszki tłuszczowej wymaga dalszych badań, w tym biopsji endomiokardialnej z towarzyszącym barwieniem immunologicznym i testami genetycznymi w kierunku mutacji transtyretyny. Wykazano, że wspieranie diagnostyki amyloidozy serca za pomocą nieinwazyjnych technik, takich jak EKG, echokardiografia i scyntygrafia składnika amyloidu w surowicy, ma istotne ograniczenia. Aby zapewnić dokładną diagnozę, wymagane jest nowe, nieinwazyjne podejście. Biorąc pod uwagę ograniczenia wcześniej stosowanych technik nieinwazyjnych, w ciągu ostatniej dekady wzrosło zainteresowanie wykorzystaniem obrazowania rezonansu magnetycznego układu krążenia (CMR) w diagnostyce amyloidozy serca.

Użyteczność CMR w ocenie pacjentów z amyloidozą serca została po raz pierwszy zaproponowana w latach 90. Ocena była jednak ograniczona do oceny morfologii i funkcji mięśnia sercowego. Dopiero na przełomie wieków zdano sobie sprawę z ogromnego potencjału diagnostycznego opóźnionego wzmacniania gadolinu (DGE). Pierwszym zastosowaniem DGE była ocena żywotności mięśnia sercowego u pacjentów z chorobą wieńcową. Szybko okazało się, że DGE można również stosować do oceny pacjentów z kardiomiopatiami innymi niż niedokrwienne. Charakterystyka amyloidozy serca z DGE została po raz pierwszy opisana jako globalne wzmocnienie podwsierdziowe. Nieprawidłowe mapy transmiokardialne T1 zastosowano zarówno do opisania nieprawidłowości, jak i do pomocy w określeniu rokowania. Jednak badania te były ograniczone przez włączenie tylko pacjentów z amyloidozą potwierdzoną biopsją, którzy również spełniali kryteria echokardiograficzne dla restrykcyjnej fizjologii, wspólnej dla zaawansowanej amyloidozy serca. Nowsze prace wykluczające zastosowanie diagnostyki echokardiograficznej potwierdziły koncepcję, że niezdolność do zerowania mięśnia sercowego w stosunku do puli krwi może być wczesnym objawem amyloidozy serca. Oprócz danych DGE w badaniach wykorzystano obrazowanie zależne od T1 i T2 w celu zidentyfikowania nieprawidłowej objętości pozakomórkowej (ECV) i obrzęku mięśnia sercowego w populacji pacjentów z amyloidozą serca.

Było to kulminacją tych odkryć, oprócz naszego własnego doświadczenia w badaniu amyloidozy serca, które doprowadziło do hipotezy, że obecność białka amyloidu, o którym wiadomo, że zwiększa ECV, może również zmieniać krzywe czasu inwersji zarówno puli krwi, jak i mięsień sercowy. Te cechy, jak również nieprawidłowe parametry czynnościowe, pomogą wykryć amyloidozę serca wcześniej, niż byłoby to możliwe w innym przypadku na podstawie oceny morfologicznej. Możliwość zdiagnozowania choroby subklinicznej ma implikacje dla badań przesiewowych pacjentów ze znaną amyloidozą pod kątem wczesnego zajęcia serca. Parametry CMR mogą być również przydatne w ocenie odpowiedzi na leczenie dyskrazji komórek plazmatycznych, takich jak amyloidoza serca, która może być powikłana niewydolnością serca i częstoskurczem komorowym. Wreszcie, związek wyników MRI z biomarkerami sercowymi nie został jeszcze opisany i zostanie oceniony w tym badaniu.

Wstępne dane:

Badacze zaobserwowali istotną różnicę między stosunkiem Myo/BlP TI0 u pacjentów z amyloidozą serca w porównaniu z grupą kontrolną, zarówno z zachowaną funkcją LV (CTL), jak iz kardiomiopatiami nieamyloidowymi (CTL-CMP). Stosunek Myo/BlP TI0 w grupie CA jest bliski 1 do 1 (0,95 +/- 0,16), co prowadzi do słabego kontrastu mięśnia sercowego i puli krwi w odpowiednich obrazach z opóźnionym wzmocnieniem uzyskanych po badaniu TI (ryc. 7). Stosunek Myo/BlP TI0 zapewnia ilościową metodę wspierającą diagnozę amyloidozy serca u pacjentów z objawami sercowymi.

Szacowany czas do ukończenia:

Szacunkowy czas realizacji celu 1, 2 i 4 będzie zależał od obliczeń mocy po akwizycji danych prospektywnych pilota. Szacunkowy czas realizacji celu 3 wyniesie 12-18 miesięcy od rozpoczęcia pozyskiwania danych.