Identificação Prospectiva de Amiloidose Cardíaca por Ressonância Magnética Cardíaca (PICA-CMR)

PROTOCOLO DE PESQUISA

Hipótese:

A presença da proteína amiloide no miocárdio altera sua função e características teciduais. Essas alterações são responsáveis ​​pelo mau prognóstico dos pacientes com amiloidose cardíaca. A ressonância magnética cardíaca (RMC) oferece uma nova abordagem não invasiva para identificar o envolvimento cardíaco que pode afetar o tratamento do paciente. Este estudo incluirá a validação prospectiva dos parâmetros da RMC qualificados como anormais no estudo retrospectivo (study ID 2012-3315) e na literatura atual. A razão ponto nulo do tempo de inversão miocárdio/sangue (relação Myo/BlP TI0) foi qualificada como sendo significativamente diferente quando comparada aos controles no estudo retrospectivo.

Objetivos Específicos:

1. Validar a precisão diagnóstica dos parâmetros da RMC de forma prospectiva para pacientes com amiloidose cardíaca.
2. Parâmetros da RMC, incluindo a relação Myo/BlP TI0, serão comparados com biomarcadores séricos (Troponina T, NT-proBNP, concentração sérica de cadeia leve livre lambda/kappa), estabelecidos como tendo valor prognóstico na amiloidose cardíaca. Os indivíduos serão acompanhados por meio de registro de óbito e/ou prontuários médicos para comparar o valor prognóstico do parâmetro CMR com os biomarcadores.
3. Os parâmetros de CMR serão usados ​​para avaliar a presença de envolvimento cardíaco precoce em pacientes com amiloidose sem envolvimento cardíaco clinicamente aparente (conforme determinado por sintomas, biomarcadores e/ou imagens cardíacas).
4. A CMR será usada para acompanhar pacientes em tratamento, quando disponível, para determinar se os parâmetros de CMR consistentes com a presença de amiloidose cardíaca mudam durante o tratamento.

Antecedentes e Significado:

Matthias Schleiden, um botânico alemão e co-criador da teoria celular, usou o termo amilóide em 1834 para caracterizar o amido ceroso nas plantas. Hoje, amiloide é usado para descrever qualquer uma de uma série de pequenas proteínas que, quando agregadas, levam a depósitos fibrilares insolúveis. Muitos mecanismos de disfunção proteica contribuem para a amiloidogênese, incluindo "proteólise não fisiológica, proteólise fisiológica defeituosa, mutações envolvendo alterações nas propriedades termodinâmicas ou cinéticas e vias que ainda não foram definidas". Depósitos amilóides são identificados com base em sua birrefringência verde-maçã sob um microscópio de luz polarizada após coloração com vermelho Congo. Eles também podem ser identificados com base na presença de fibrilas rígidas e não ramificadas usando microscopia eletrônica. A amiloidose descreve a infiltração de órgãos por esses depósitos insolúveis. Em humanos, cerca de 27 diferentes proteínas não relacionadas são conhecidas por formar fibrilas amilóides in vivo. Os órgãos envolvidos e as apresentações clínicas são dependentes da proteína precursora. Um pequeno número de amiloidoses pode ter envolvimento cardíaco com impacto significativo na mortalidade. As amiloidoses cardíacas clinicamente mais significativas incluem amiloidose de cadeia leve de imunoglobulina (AL) e amiloidose de transtirretina (ATTR); ATTR sendo hereditária secundária a mutações no gene da transtirretina ou adquirida secundária à proteína transtirretina de tipo selvagem.

A amiloidose AL, o tipo mais comum de amiloidose sistêmica, está associada a discrasias de células plasmáticas. Na amiloidose AL, cinquenta por cento dos pacientes afetados terão envolvimento cardíaco. Apesar do potencial para deposição de amiloide em múltiplos órgãos, o envolvimento cardíaco continua a ditar o pior prognóstico. Uma vez que a insuficiência cardíaca congestiva se desenvolve em um paciente com amiloidose AL, a sobrevida é inferior a 6 meses se não for tratada. Portanto, os pacientes com amiloidose AL são rastreados, avaliando as troponinas séricas e os peptídeos natriuréticos cerebrais, para determinar se há envolvimento cardíaco. Pacientes com amiloidose ATTR geralmente têm um início mais insidioso em comparação. A amiloidose ATTR também responde melhor ao tratamento tradicional da insuficiência cardíaca congestiva. No entanto, nem a amiloidose AL nem a ATTR são tratadas como a insuficiência cardíaca tradicional, tornando o diagnóstico apropriado crítico para o melhor atendimento. Além disso, o diagnóstico precoce do envolvimento cardíaco pode melhorar os resultados, mas requer maior suspeita e uma abordagem clínica sistemática para avaliação [3].

Na amiloidose cardíaca, pode haver evidência de doença em testes de rotina. Fisiologia restritiva por ecocardiografia, baixa voltagem de EKG, bem como anormalidades adicionais de EKG são frequentemente identificadas na amiloidose cardíaca avançada. A imagem cardíaca nuclear de rotina não provou ser útil no diagnóstico, embora o 123I-MIBG pareça demonstrar co-localização de desnervação com deposição de amiloide. Infelizmente, nenhum teste cardíaco de rotina é específico para amiloidose cardíaca. Portanto, na ausência de alta suspeita clínica de amiloidose cardíaca, muitas vezes o diagnóstico apropriado será perdido.

A biópsia endomiocárdica continua sendo o padrão-ouro para o diagnóstico de envolvimento cardíaco. No entanto, dada a natureza invasiva da biópsia endomiocárdica e os riscos associados (incluindo morte), o diagnóstico de amiloidose cardíaca geralmente é feito por meios não invasivos; este diagnóstico sendo apoiado por uma biópsia não cardíaca demonstrando depósitos amilóides. O local mais frequentemente biopsiado é a gordura abdominal, geralmente positiva em pacientes com amiloidose AL. No entanto, a amiloidose ATTR não é identificada de forma confiável com a biópsia do coxim adiposo. Portanto, uma biópsia negativa do coxim adiposo requer investigação adicional, incluindo biópsia endomiocárdica com imunocoloração associada e teste genético para mutações na transtirretina. Apoiar o diagnóstico de amiloidose cardíaca por técnicas não invasivas, como eletrocardiograma, ecocardiografia e cintilografia com componente amilóide sérico, demonstrou ter limitações significativas. Uma nova abordagem não invasiva é necessária para garantir um diagnóstico preciso. Dadas as limitações das técnicas não invasivas usadas anteriormente, houve interesse na última década em usar ressonância magnética cardiovascular (RMC) no diagnóstico de amiloidose cardíaca.

A utilidade da RMC na avaliação de pacientes com amiloidose cardíaca foi proposta pela primeira vez na década de 1990. No entanto, a avaliação foi limitada à avaliação da morfologia e função miocárdica. Foi somente na virada do século que o poderoso potencial diagnóstico do realce tardio com gadolínio (DGE) foi percebido. A primeira utilidade da DGE foi na avaliação da viabilidade miocárdica em pacientes com doença arterial coronariana. Rapidamente ficou claro que a DGE também poderia ser usada para avaliar pacientes com cardiomiopatias não isquêmicas. A caracterização da amiloidose cardíaca com DGE foi inicialmente descrita como realce subendocárdico global. Mapas transmiocárdicos T1 anormais foram usados ​​para descrever a anormalidade e para auxiliar na determinação do prognóstico. No entanto, esses estudos foram limitados pela inclusão apenas de pacientes com amiloidose comprovada por biópsia que também preenchiam os critérios ecocardiográficos para fisiologia restritiva, comum à amiloidose cardíaca avançada. Trabalhos mais recentes que excluem o uso do diagnóstico ecocardiográfico sustentam o conceito de que a incapacidade de anular o miocárdio em relação ao pool de sangue pode ser um sinal precoce de amiloidose cardíaca. Além dos dados do DGE, estudos utilizaram imagens ponderadas em T1 e T2 para identificar volume extracelular (ECV) anormal e edema miocárdico na população com amiloidose cardíaca.

Foi o culminar dessas descobertas, além de nossa própria experiência no estudo da amiloidose cardíaca, que levou à hipótese de que a presença da proteína amiloide, conhecida por aumentar o ECV, também pode alterar as curvas de tempo de inversão do pool de sangue e do miocárdio. Essas características, bem como parâmetros funcionais anormais, ajudarão a detectar a amiloidose cardíaca mais cedo do que seria possível pela avaliação morfológica. A possibilidade de diagnosticar doença subclínica tem implicações na triagem de pacientes com amiloidose conhecida para envolvimento cardíaco precoce. Além disso, os parâmetros da RMC podem ser úteis na avaliação da resposta ao tratamento das discrasias de células plasmáticas, como a amiloidose cardíaca, que pode ser complicada por insuficiência cardíaca e taquicardia ventricular. Por fim, a relação dos achados da RM com os biomarcadores cardíacos ainda não foi descrita e será avaliada neste estudo.

Dados preliminares:

Os investigadores observaram uma diferença significativa entre a relação Myo/BlP TI0 em pacientes com amiloidose cardíaca quando comparados com controles com função VE preservada (CTL) e cardiomiopatias não amilóides (CTL-CMP). A relação Mio/BlP TI0 do grupo CA é próxima de 1 para 1 (0,95 +/- 0,16), levando a um contraste pobre do miocárdio e do pool de sangue nas imagens de realce tardio correspondentes adquiridas após o escoteiro de TI (Figura 7). A relação Myo/BlP TI0 fornece um método quantitativo para apoiar o diagnóstico de amiloidose cardíaca em pacientes que apresentam sintomas cardíacos.

Período estimado de tempo para conclusão:

O tempo estimado para a conclusão dos objetivos 1, 2 e 4 dependerá dos cálculos de potência após a aquisição dos dados prospectivos do piloto. O tempo estimado de conclusão do objetivo 3 será de 12 a 18 meses a partir do início da aquisição de dados.