Sydämen amyloidoosin mahdollinen tunnistaminen sydämen magneettikuvauksella (PICA-CMR)

TUTKIMUSPROTOKOLLA

Hypoteesi:

Amyloidiproteiinin läsnäolo sydänlihaksessa muuttaa sen toimintaa ja kudosten ominaisuuksia. Nämä muutokset ovat vastuussa sydämen amyloidoosipotilaiden huonosta ennusteesta. Sydämen magneettikuvaus (CMR) tarjoaa uuden, ei-invasiivisen lähestymistavan potilaan hoitoon mahdollisesti vaikuttavien sydämen vaikutusten tunnistamiseen. Tämä tutkimus sisältää sellaisten CMR-parametrien prospektiivisen validoinnin, jotka on luokiteltu retrospektiivisessä tutkimuksessa (tutkimus ID 2012-3315) epänormaaleiksi ja nykyisessä kirjallisuudessa. Sydänlihaksen/veripoolin inversioajan nollapistesuhde (Myo/BlP TI0 -suhde) on luokiteltu merkittävästi erilaiseksi verrattuna kontrolleihin retrospektiivisessä tutkimuksessa.

Erityiset tavoitteet:

1. Vahvista CMR-parametrien diagnostinen tarkkuus prospektiivisella tavalla sydämen amyloidoosipotilaille.
2. CMR-parametreja, mukaan lukien Myo/BlP TI0 -suhde, verrataan seerumin biomarkkereihin (TroponinT, NT-proBNP, seerumin lambda/kappa vapaan kevytketjun pitoisuus), joilla on todettu olevan prognostista arvoa sydämen amyloidoosissa. Koehenkilöitä seurataan kuolinrekisterin ja/tai lääketieteellisten asiakirjojen kautta CMR-parametrin prognostisen arvon vertaamiseksi biomarkkereihin.
3. CMR-parametreja käytetään amyloidoosipotilailla, joilla ei ole kliinisesti ilmeistä sydämen osallistumista (määritettynä oireiden, biomarkkerien ja/tai sydämen kuvantamisen perusteella).
4. CMR:ää käytetään hoidossa olevien potilaiden seuraamiseen, jos mahdollista, sen määrittämiseksi, muuttuvatko sydämen amyloidoosin esiintymisen mukaiset CMR-parametrit hoidon aikana.

Tausta ja merkitys:

Matthias Schleiden, saksalainen kasvitieteilijä ja soluteorian luoja, käytti termiä amyloidi vuonna 1834 kuvaamaan kasvien vahamaista tärkkelystä. Nykyään amyloidia käytetään kuvaamaan mitä tahansa useista pienistä proteiineista, jotka aggregoituessaan johtavat liukenemattomiin fibrillaarisiin kerrostumisiin. Monet proteiinien toimintahäiriön mekanismit myötävaikuttavat amyloidogeneesiin, mukaan lukien "ei-fysiologinen proteolyysi, viallinen fysiologinen proteolyysi, mutaatiot, joihin liittyy muutoksia termodynaamisissa tai kineettisissä ominaisuuksissa, ja reitit, joita ei vielä määritellä". Amyloidikertymät tunnistetaan niiden omenanvihreän kahtaistaittavuuden perusteella polarisoidussa valomikroskoopissa Kongon punaisella värjäyksen jälkeen. Ne voidaan myös tunnistaa jäykkien, haarautumattomien fibrillien läsnäolon perusteella elektronimikroskopiaa käyttämällä. Amyloidoosi kuvaa näiden liukenemattomien kerrostumien tunkeutumista elimiin. Ihmisillä noin 27 erilaisen toisiinsa liittymättömän proteiinin tiedetään muodostavan amyloidifibrillejä in vivo. Mukana olevat elimet ja kliiniset esitykset ovat riippuvaisia ​​prekursoriproteiinista. Pienellä määrällä amyloidooseista voi olla sydänvaikutuksia, mikä vaikuttaa merkittävästi kuolleisuuteen. Kliinisesti merkittävimmät sydämen amyloidoosit sisältävät immunoglobuliinin kevyen ketjun amyloidoosin (AL) ja transtyretiiniamyloidoosin (ATTR); ATTR on joko perinnöllinen sekundaarinen transtyretiinigeenin mutaatioiden vuoksi tai hankittu sekundäärisenä villityypin transtyretiiniproteiinille.

AL-amyloidoosi, yleisin systeemisen amyloidoosin tyyppi, liittyy plasmasolujen dyskrasioihin. AL-amyloidoosissa 50 prosenttia sairastuneista potilaista kärsii sydämestä. Huolimatta mahdollisesta amyloidin kertymisestä useisiin elimiin, sydämen osallistuminen sanelee edelleen huonoimman ennusteen. Kun kongestiivinen sydämen vajaatoiminta kehittyy AL-amyloidoosipotilaalla, eloonjäämisaika on alle 6 kuukautta, jos sitä ei hoideta. Siksi AL-amyloidoosipotilaita seulotaan arvioimalla seerumin troponiinit ja aivojen natriureettiset peptidit sen määrittämiseksi, esiintyykö sydämen toimintaa. Potilailla, joilla on ATTR-amyloidoosi, aloitus on tyypillisesti salakavalampi verrattuna. ATTR-amyloidoosi reagoi myös paremmin perinteiseen sydämen vajaatoiminnan hoitoon. Kuitenkaan AL- tai ATTR-amyloidoosia ei hoideta kuten perinteistä sydämen vajaatoimintaa, mikä tekee asianmukaisen diagnoosin ratkaisevan parhaan hoidon kannalta. Lisäksi sydämen osallistumisen varhainen diagnosointi voi parantaa tuloksia, mutta vaatii lisääntynyttä epäluuloa ja systemaattista kliinistä lähestymistapaa arvioinnissa [3].

Sydämen amyloidoosissa voi olla näyttöä taudista rutiinitesteissä. Edistyneessä sydämen amyloidoosissa havaitaan usein rajoittava fysiologia kaikukardiografialla, alhainen EKG-jännite sekä muita EKG-poikkeavuuksia. Sydämen rutiinikuvaus ei ole osoittautunut hyödylliseksi diagnoosissa, vaikka 123I-MIBG näyttää osoittavan denervaation ja amyloidikertymän samanaikaista paikantamista. Valitettavasti mikään rutiininomainen sydäntesti ei ole spesifinen sydämen amyloidoosille. Siksi, jos sydämen amyloidoosia ei ole kliinisesti epäilty, asianmukainen diagnoosi jää usein tekemättä.

Endomyokardiaalinen biopsia on edelleen kultainen standardi sydämen osallistumisen diagnosoinnissa. Kuitenkin, kun otetaan huomioon endomyokardiaalisen biopsian invasiivinen luonne ja siihen liittyvät riskit (mukaan lukien kuolema), sydämen amyloidoosin diagnoosi tehdään yleensä ei-invasiivisin keinoin; tätä diagnoosia tukee ei-sydänbiopsia, joka osoittaa amyloidikertymiä. Yleisin biopsia-kohta on vatsan rasvatyyny, joka on yleensä positiivinen potilailla, joilla on AL-amyloidoosi. ATTR-amyloidoosia ei kuitenkaan tunnisteta luotettavasti rasvatyynybiopsialla. Siksi negatiivinen rasvatyynybiopsia vaatii lisätyötä, mukaan lukien endomyokardiaalinen biopsia, johon liittyy immunovärjäys ja geneettinen testaus transtyretiinimutaatioiden varalta. Sydämen amyloidoosin diagnoosin tukemisella ei-invasiivisilla tekniikoilla, kuten EKG:llä, kaikukardiografialla ja seerumin amyloidikomponenttien tuiketutkimuksella, on osoitettu olevan merkittäviä rajoituksia. Tarkan diagnoosin varmistamiseksi tarvitaan uusi ei-invasiivinen lähestymistapa. Ottaen huomioon aiemmin käytettyjen ei-invasiivisten tekniikoiden rajoitukset, viime vuosikymmenen aikana on ollut kiinnostusta käyttää kardiovaskulaarista magneettikuvausta (CMR) sydämen amyloidoosin diagnosoinnissa.

CMR:n käyttökelpoisuutta sydämen amyloidoosipotilaiden arvioinnissa ehdotettiin ensimmäisen kerran 1990-luvulla. Arviointi rajoittui kuitenkin sydänlihaksen morfologian ja toiminnan arviointiin. Vasta vuosisadan vaihteessa havaittiin viivästyneen gadoliniumin tehostamisen (DGE) tehokas diagnostinen potentiaali. DGE:n ensimmäinen käyttökelpoisuus oli sydänlihaksen elinkyvyn arvioinnissa potilailla, joilla oli sepelvaltimotauti. Nopeasti kävi ilmi, että DGE:tä voitiin käyttää myös ei-iskeemisten kardiomyopatioiden arvioimiseen. Sydämen amyloidoosin karakterisointia DGE:llä kuvattiin ensin globaaliksi endokardiaalisen lisääntymisenä. Epänormaaleja T1-transmyokardiaalisia karttoja käytettiin sekä kuvaamaan poikkeavuutta että auttamaan ennusteen määrittämisessä. Näitä tutkimuksia rajoitti kuitenkin vain potilaat, joilla oli biopsialla todettu amyloidoosi ja jotka täyttivät myös pitkälle edenneelle sydämen amyloidoosille yleiset rajoittavan fysiologian kaikukardiografiset kriteerit. Uusimmat työt, jotka estivät sydämen kaikudiagnoosin käytön, tukivat käsitystä, että kyvyttömyys nollata sydänlihas suhteessa veripooliin voi olla varhainen merkki sydämen amyloidoosista. Lisäksi DGE-tietojen lisäksi tutkimuksissa on käytetty T1- ja T2-painotettua kuvantamista epänormaalin ekstrasellulaarisen tilavuuden (ECV) ja sydänlihaksen turvotuksen tunnistamiseen sydämen amyloidoosipopulaatiossa.

Se on ollut näiden löydösten huipentuma. Lisäksi oman kokemuksemme sydämen amyloidoosin tutkimisesta johti olettamukseen, että amyloidiproteiinin läsnäolo, jonka tiedetään lisäävän ECV:tä, voi myös muuttaa sekä veripoolin että verenkierron inversioaikakäyriä. sydänlihas. Nämä ominaisuudet sekä epänormaalit toiminnalliset parametrit auttavat havaitsemaan sydämen amyloidoosin aikaisemmin kuin muuten olisi mahdollista morfologisen arvioinnin perusteella. Mahdollisuus diagnosoida subkliininen sairaus vaikuttaa potilaiden, joilla on tiedossa oleva amyloidoosi, seulomiseen varhaisen sydämen osallistumisen varalta. CMR-parametrit voivat myös olla hyödyllisiä arvioitaessa vastetta plasmasolujen dyskrasioiden, kuten sydämen amyloidoosin, hoitoon, jota sydämen vajaatoiminta ja kammiotakykardia voivat monimutkaistaa. Lopuksi, MRI-löydösten suhdetta sydämen biomarkkereihin ei ole vielä kuvattu, ja sitä arvioidaan tässä tutkimuksessa.

Alustavat tiedot:

Tutkijat ovat havainneet merkittävän eron Myo/BlP TI0 -suhteen välillä sydämen amyloidoosipotilailla verrattuna verrokkeihin, joilla on säilynyt LV-toiminto (CTL) ja ei-amyloidiset kardiomyopatiat (CTL-CMP). CA-ryhmän Myo/BlP TI0 -suhde on lähellä 1:1 (0,95 +/- 0,16), mikä johtaa huonoon sydänlihaksen ja veripoolin kontrastiin vastaavissa viivästetyissä parannuskuvissa, jotka on saatu TI scout -tutkimuksen jälkeen (kuva 7). Myo/BlP TI0 -suhde tarjoaa kvantitatiivisen menetelmän sydämen amyloidoosin diagnoosin tukemiseksi potilailla, joilla on sydänoireita.

Arvioitu valmistumisaika:

Arvioitu aika tavoitteen 1, 2 ja 4 saavuttamiseen riippuu teholaskelmista pilotin mahdollisten tietojen hankkimisen jälkeen. Tavoitteen 3 arvioitu toteutumisajankohta on 12-18 kuukautta tiedonkeruun alkamisesta.