Prospektiv identifikation af hjerteamyloidose ved hjertemagnetisk resonansbilleddannelse (PICA-CMR)

FORSKNINGSPROTOKOL

Hypotese:

Tilstedeværelsen af ​​amyloidprotein i myokardiet ændrer dets funktion og vævskarakteristika. Disse ændringer er ansvarlige for den dårlige prognose for patienter med hjerteamyloidose. Cardiac magnetic resonance imaging (CMR) tilbyder en ny, ikke-invasiv tilgang til at identificere hjerteinvolvering, der kan påvirke patientbehandlingen. Denne undersøgelse vil omfatte den prospektive validering af CMR-parametre, der er kvalificeret som værende unormale i det retrospektive studie (studie ID 2012-3315) og den aktuelle litteratur. Myokardium/blodpool-inversionstids-nulpoint-forholdet (Myo/BlP TI0-forhold) er blevet kvalificeret som værende signifikant anderledes sammenlignet med kontroller i den retrospektive undersøgelse.

Specifikke mål:

1. Validerer den diagnostiske nøjagtighed af CMR-parametre på en prospektiv måde for patienter med hjerteamyloidose.
2. CMR-parametre, herunder Myo/BlP TI0-forholdet, vil blive sammenlignet med serumbiomarkører (TroponinT, NT-proBNP, serum lambda/kappa-fri let kædekoncentration), der er fastslået at have prognostisk værdi i hjerteamyloidose. Forsøgspersoner vil blive fulgt via dødsregister og/eller lægejournaler for at sammenligne den prognostiske værdi af CMR-parameteren med biomarkørerne.
3. CMR-parametre vil blive brugt til at vurdere forekomsten af ​​tidlig hjerteinvolvering hos amyloidosepatienter uden klinisk tilsyneladende hjerteinvolvering (som bestemt af symptomer, biomarkører og/eller hjertebilleddannelse).
4. CMR vil blive brugt til at følge patienter, der gennemgår behandling, når de er tilgængelige, for at bestemme, om CMR-parametre, der stemmer overens med tilstedeværelsen af ​​hjerteamyloidose, ændres under behandlingen.

Baggrund og betydning:

Matthias Schleiden, en tysk botaniker og medskaber af celleteorien, brugte udtrykket amyloid i 1834 til at karakterisere den voksagtige stivelse i planter. I dag bruges amyloid til at beskrive et hvilket som helst af en række små proteiner, som, når de aggregeres, fører til uopløselige fibrillære aflejringer. Mange mekanismer for proteindysfunktion bidrager til amyloidogenese, herunder "ikke-fysiologisk proteolyse, defekt fysiologisk proteolyse, mutationer, der involverer ændringer i termodynamiske eller kinetiske egenskaber, og veje, der endnu ikke er defineret". Amyloidaflejringer identificeres på basis af deres æblegrønne dobbeltbrydning under et polariseret lysmikroskop efter farvning med Congo-rød. De kan også identificeres baseret på tilstedeværelsen af ​​stive, ikke-forgrenede fibriller ved hjælp af elektronmikroskopi. Amyloidose beskriver infiltration af organer af disse uopløselige aflejringer. Hos mennesker er omkring 27 forskellige ikke-beslægtede proteiner kendt for at danne amyloidfibriller in vivo. De involverede organer og kliniske præsentationer er afhængige af precursorproteinet. Et lille antal af amyloidoserne kan have hjertepåvirkning med en betydelig indvirkning på dødeligheden. De klinisk mest signifikante hjerteamyloidoser indbefatter immunoglobulin let kæde amyloidose (AL) og transthyretin amyloidoser (ATTR); ATTR er enten arvelig sekundær til mutationer i transthyretin-genet eller erhvervet sekundær til vildtype-transthyretin-protein.

AL-amyloidose, den mest almindelige type systemisk amyloidose, er forbundet med plasmacelledyskrasier. Ved AL-amyloidose vil halvtreds procent af de ramte patienter have hjertepåvirkning. På trods af potentialet for amyloidaflejring i flere organer, dikterer hjertepåvirkning fortsat den dårligste prognose. Når kongestiv hjerteinsufficiens udvikler sig hos en patient med AL-amyloidose, er overlevelsen mindre end 6 måneder, hvis den ikke behandles. Derfor screenes patienter med AL-amyloidose ved at vurdere serumtroponiner og hjernenatriuretiske peptider for at bestemme, om der er hjerteinvolvering til stede. Patienter med ATTR amyloidose har typisk en mere snigende begyndelse i sammenligning. ATTR amyloidose reagerer også bedre på traditionel behandling af kongestiv hjertesvigt. Imidlertid håndteres hverken AL- eller ATTR-amyloidoserne som traditionel hjertesvigt, hvilket gør passende diagnose afgørende for den bedste pleje. Desuden kan tidlig diagnose af hjerteinvolvering forbedre resultater, men kræver øget mistænksomhed og en systematisk klinisk tilgang til evaluering [3].

Ved hjerteamyloidose kan der være tegn på sygdom ved rutinemæssig testning. Restriktiv fysiologi ved ekkokardiografi, lav EKG-spænding samt yderligere EKG-abnormiteter identificeres ofte ved fremskreden hjerteamyloidose. Rutinemæssig nuklear hjertebilleddannelse har ikke vist sig at være nyttig til diagnosticering, selvom 123I-MIBG ser ud til at demonstrere co-lokalisering af denervering med amyloidaflejring. Desværre er ingen rutinemæssig hjertetest specifik for hjerteamyloidose. I mangel af høj klinisk mistanke om hjerteamyloidose vil den passende diagnose derfor ofte gå glip af.

Endomyokardiebiopsi er fortsat guldstandarden for at stille diagnosen hjerteinvolvering. Men i betragtning af den invasive karakter af endomyokardiebiopsi og associerede risici (inklusive død), stilles diagnosen hjerteamyloidose sædvanligvis på ikke-invasive måder; denne diagnose understøttes af en ikke-hjertebiopsi, der viser amyloidaflejringer. Det hyppigst biopsiede sted er den abdominale fedtpude, normalt positiv hos patienter med AL-amyloidose. Imidlertid er ATTR-amyloidose ikke pålideligt identificeret med fedtpudebiopsi. Derfor kræver en negativ fedtpudebiopsi yderligere oparbejdning, herunder endomyokardiebiopsi med tilhørende immunfarvning og genetisk testning for transthyretinmutationer. Understøttelse af diagnosen hjerteamyloidose ved hjælp af ikke-invasive teknikker såsom EKG, ekkokardiografi og serumamyloidkomponentscintigrafi har vist sig at have betydelige begrænsninger. En ny ikke-invasiv tilgang er nødvendig for at sikre nøjagtig diagnose. I betragtning af begrænsningerne ved tidligere anvendte ikke-invasive teknikker, har der i løbet af det sidste årti været interesse for at bruge kardiovaskulær magnetisk resonans (CMR) billeddannelse til diagnosticering af hjerteamyloidose.

Nytten af ​​CMR til evaluering af patienter med hjerteamyloidose blev først foreslået i 1990'erne. Evalueringen var dog begrænset til vurdering af myokardiemorfologi og -funktion. Det var først ved århundredeskiftet, at det stærke diagnostiske potentiale ved forsinket gadoliniumforstærkning (DGE) blev realiseret. Den første nytte af DGE var i evalueringen af ​​myokardielevedygtighed hos patienter med koronararteriesygdom. Det blev hurtigt klart, at DGE også kunne bruges til at evaluere patienter med ikke-iskæmiske kardiomyopatier. Karakteriseringen af ​​hjerteamyloidose med DGE blev først beskrevet som global sub-endokardieforstærkning. Unormale T1-transmyokardiekort blev brugt til både at beskrive abnormiteten og til at hjælpe med at bestemme prognosen. Disse undersøgelser var imidlertid begrænset af inklusion af kun patienter med biopsi-bevist amyloidose, som også opfyldte de ekkokardiografiske kriterier for restriktiv fysiologi, fælles for fremskreden hjerteamyloidose. Nyere arbejde, der udelukker brugen af ​​ekkokardiografisk diagnose, understøttede konceptet om, at manglende evne til at nulstille myokardiet i forhold til blodpuljen kan være et tidligt tegn på hjerteamyloidose. Ud over DGE-dataene har undersøgelser brugt T1- og T2-vægtet billeddannelse til at identificere unormalt ekstracellulært volumen (ECV) og myokardieødem i hjerteamyloidosepopulationen.

Det har været kulminationen på disse fund, ud over vores egne erfaringer med at studere hjerteamyloidose, der førte til den hypotese, at tilstedeværelsen af ​​amyloidprotein, der vides at øge ECV, også kan ændre inversionstidskurverne for både blodpuljen og myokardium. Disse funktioner, såvel som unormale funktionelle parametre, vil hjælpe med at opdage hjerteamyloidose tidligere, end det ellers ville være muligt ved morfologisk vurdering. Muligheden for at diagnosticere subklinisk sygdom har betydning for screening af patienter med kendt amyloidose for tidlig hjerteinvolvering. CMR-parametre kan også være nyttige til vurdering af respons på behandling af plasmacelledyscrasier, såsom hjerteamyloidose, der kan være kompliceret af hjertesvigt og ventrikulær takykardi. Endelig er forholdet mellem MR-fundene og hjertebiomarkører endnu ikke beskrevet og vil blive vurderet i denne undersøgelse.

Foreløbige data:

Efterforskerne har observeret en signifikant forskel mellem Myo/BlP TI0-forholdet hos patienter med hjerteamyloidose sammenlignet med kontroller både med bevaret LV-funktion (CTL) og ikke-amyloid kardiomyopatier (CTL-CMP). Myo/BlP TI0-forholdet for CA-gruppen er tæt på 1 til 1 (0,95 +/- 0,16), hvilket fører til dårlig myokardium- og blodpuljekontrast i de tilsvarende forsinkede forbedringsbilleder, der er opnået efter TI-spejderen (Figur 7). Myo/BlP TI0-forholdet giver en kvantitativ metode til at understøtte diagnosen af ​​hjerteamyloidose hos patienter med hjertesymptomer.

Estimeret periode til færdiggørelse:

Estimeret tid til gennemførelse af mål 1, 2 og 4 vil afhænge af effektberegninger efter indhentning af pilotprospektive data. Det estimerede tidspunkt for gennemførelse af mål 3 vil være 12-18 måneder fra starten af ​​dataindsamlingen.