Prospektive Identifizierung der kardialen Amyloidose durch kardiale Magnetresonanztomographie (PICA-CMR)

FORSCHUNGSPROTOKOLL

Hypothese:

Das Vorhandensein von Amyloidprotein im Myokard verändert dessen Funktion und Gewebeeigenschaften. Diese Veränderungen sind für die schlechte Prognose von Patienten mit kardialer Amyloidose verantwortlich. Die kardiale Magnetresonanztomographie (CMR) bietet einen neuartigen, nicht-invasiven Ansatz, um eine Herzbeteiligung zu identifizieren, die sich auf das Patientenmanagement auswirken kann. Diese Studie umfasst die prospektive Validierung von CMR-Parametern, die in der retrospektiven Studie (Studien-ID 2012-3315) als auffällig eingestuft wurden, sowie die aktuelle Literatur. Das Myokard/Blutpool-Inversionszeit-Nullpunktverhältnis (Myo/BlP TI0-Verhältnis) wurde als signifikant unterschiedlich im Vergleich zu den Kontrollen in der retrospektiven Studie eingestuft.

Spezifische Ziele:

1. Validieren Sie prospektiv die diagnostische Genauigkeit von CMR-Parametern für Patienten mit kardialer Amyloidose.
2. CMR-Parameter, einschließlich des Myo/BlP-TI0-Verhältnisses, werden mit Serum-Biomarkern (TroponinT, NT-proBNP, Konzentration freier Lambda/Kappa-Leichtketten im Serum) verglichen, die einen prognostischen Wert bei kardialer Amyloidose haben. Die Probanden werden über Sterberegister und/oder Krankenakten nachverfolgt, um den prognostischen Wert des CMR-Parameters mit den Biomarkern zu vergleichen.
3. CMR-Parameter werden verwendet, um das Vorhandensein einer frühen kardialen Beteiligung bei Amyloidose-Patienten ohne klinisch erkennbare kardiale Beteiligung (bestimmt durch Symptome, Biomarker und/oder kardiale Bildgebung) zu beurteilen.
4. CMR wird verwendet, um Patienten zu verfolgen, die sich einer Behandlung unterziehen, sofern verfügbar, um festzustellen, ob sich CMR-Parameter, die mit dem Vorhandensein einer kardialen Amyloidose übereinstimmen, während der Behandlung ändern.

Hintergrund und Bedeutung:

Matthias Schleiden, ein deutscher Botaniker und Mitbegründer der Zelltheorie, verwendete 1834 den Begriff Amyloid, um die wachsartige Stärke in Pflanzen zu charakterisieren. Heute wird Amyloid verwendet, um eines von mehreren kleinen Proteinen zu beschreiben, die, wenn sie aggregiert sind, zu unlöslichen fibrillären Ablagerungen führen. Viele Mechanismen der Proteindysfunktion tragen zur Amyloidogenese bei, einschließlich "nicht-physiologischer Proteolyse, defekter physiologischer Proteolyse, Mutationen mit Änderungen der thermodynamischen oder kinetischen Eigenschaften und noch zu definierenden Signalwegen". Amyloidablagerungen werden anhand ihrer apfelgrünen Doppelbrechung im Polarisationsmikroskop nach Anfärbung mit Kongorot identifiziert. Sie können auch anhand des Vorhandenseins starrer, nicht verzweigter Fibrillen unter Verwendung von Elektronenmikroskopie identifiziert werden. Amyloidose beschreibt die Infiltration von Organen durch diese unlöslichen Ablagerungen. Beim Menschen ist bekannt, dass etwa 27 verschiedene, nicht verwandte Proteine ​​in vivo Amyloidfibrillen bilden. Die beteiligten Organe und klinischen Präsentationen sind abhängig vom Vorläuferprotein. Eine kleine Anzahl der Amyloidosen kann eine kardiale Beteiligung mit signifikantem Einfluss auf die Sterblichkeit haben. Die klinisch bedeutsamsten kardialen Amyloidosen umfassen Immunglobulin-Leichtketten-Amyloidose (AL) und die Transthyretin-Amyloidosen (ATTR); ATTR ist entweder erblich sekundär zu Mutationen im Transthyretin-Gen oder sekundär zum Wildtyp-Transthyretin-Protein erworben.

AL-Amyloidose, die häufigste Form der systemischen Amyloidose, ist mit Plasmazelldyskrasien assoziiert. Bei AL-Amyloidose haben fünfzig Prozent der betroffenen Patienten eine Herzbeteiligung. Trotz der Möglichkeit einer Amyloidablagerung in mehreren Organen diktiert die Herzbeteiligung weiterhin die schlechteste Prognose. Sobald sich bei einem Patienten mit AL-Amyloidose eine kongestive Herzinsuffizienz entwickelt, beträgt die Überlebenszeit unbehandelt weniger als 6 Monate. Daher werden Patienten mit AL-Amyloidose untersucht, indem Serumtroponine und natriuretische Peptide des Gehirns bestimmt werden, um festzustellen, ob eine Herzbeteiligung vorliegt. Patienten mit ATTR-Amyloidose haben im Vergleich typischerweise einen schleichenderen Beginn. Die ATTR-Amyloidose spricht auch besser auf die herkömmliche Behandlung der kongestiven Herzinsuffizienz an. Allerdings werden weder die AL- noch die ATTR-Amyloidosen wie herkömmliche Herzinsuffizienz behandelt, was eine angemessene Diagnose für die beste Versorgung entscheidend macht. Darüber hinaus kann eine frühzeitige Diagnose einer Herzbeteiligung die Ergebnisse verbessern, erfordert jedoch ein erhöhtes Misstrauen und einen systematischen klinischen Ansatz zur Bewertung [3].

Bei kardialer Amyloidose kann es bei Routineuntersuchungen Hinweise auf eine Erkrankung geben. Restriktive Physiologie durch Echokardiographie, niedrige EKG-Spannung sowie zusätzliche EKG-Anomalien werden oft bei fortgeschrittener kardialer Amyloidose identifiziert. Die routinemäßige nukleare kardiale Bildgebung hat sich bei der Diagnose als nicht hilfreich erwiesen, obwohl 123I-MIBG eine Kolokalisation der Denervation mit Amyloidablagerung zu zeigen scheint. Leider ist kein routinemäßiger Herztest spezifisch für kardiale Amyloidose. Ohne hohen klinischen Verdacht auf kardiale Amyloidose wird daher oft die richtige Diagnose versäumt.

Die Endomyokardbiopsie bleibt der Goldstandard für die Diagnose einer Herzbeteiligung. Angesichts der invasiven Natur der Endomyokardbiopsie und der damit verbundenen Risiken (einschließlich Tod) wird die Diagnose einer kardialen Amyloidose jedoch normalerweise mit nicht-invasiven Mitteln gestellt; diese Diagnose wird durch eine nicht-kardiale Biopsie gestützt, die Amyloidablagerungen zeigt. Die am häufigsten biopsierte Stelle ist das abdominale Fettpolster, das bei Patienten mit AL-Amyloidose normalerweise positiv ist. Die ATTR-Amyloidose wird jedoch nicht zuverlässig mit einer Fettpolsterbiopsie identifiziert. Daher erfordert eine negative Fettpolsterbiopsie weitere Untersuchungen, einschließlich einer Endomyokardbiopsie mit zugehöriger Immunfärbung und Gentests auf Transthyretin-Mutationen. Es hat sich gezeigt, dass die Unterstützung der Diagnose einer kardialen Amyloidose durch nicht-invasive Techniken wie EKG, Echokardiographie und Serum-Amyloid-Komponenten-Szintigraphie erhebliche Einschränkungen aufweist. Ein neuartiger nicht-invasiver Ansatz ist erforderlich, um eine genaue Diagnose zu gewährleisten. Angesichts der Einschränkungen früher verwendeter nicht-invasiver Techniken bestand in den letzten zehn Jahren Interesse an der Verwendung von kardiovaskulärer Magnetresonanztomographie (CMR) bei der Diagnose von kardialer Amyloidose.

Der Nutzen der CMR bei der Beurteilung von Patienten mit kardialer Amyloidose wurde erstmals in den 1990er Jahren vorgeschlagen. Die Auswertung beschränkte sich jedoch auf die Beurteilung der myokardialen Morphologie und Funktion. Erst um die Jahrhundertwende wurde das große diagnostische Potenzial des verzögerten Gadolinium-Enhancements (DGE) erkannt. Der erste Nutzen von DGE bestand in der Bewertung der myokardialen Lebensfähigkeit bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit. Es stellte sich schnell heraus, dass die DGE auch zur Beurteilung von Patienten mit nicht-ischämischen Kardiomyopathien eingesetzt werden könnte. Die Charakterisierung der kardialen Amyloidose mit DGE wurde erstmals als globales subendokardiales Enhancement beschrieben. Anormale transmyokardiale T1-Karten wurden sowohl zur Beschreibung der Anomalie als auch zur Unterstützung bei der Bestimmung der Prognose verwendet. Diese Studien waren jedoch dadurch eingeschränkt, dass nur Patienten mit durch Biopsie nachgewiesener Amyloidose eingeschlossen wurden, die auch die echokardiographischen Kriterien für restriktive Physiologie erfüllten, die bei fortgeschrittener kardialer Amyloidose üblich sind. Neuere Arbeiten, die die Verwendung einer echokardiographischen Diagnose ausschließen, unterstützten das Konzept, dass die Unfähigkeit, das Myokard relativ zum Blutpool auf Null zu bringen, ein frühes Anzeichen einer kardialen Amyloidose sein kann. Zusätzlich zu den DGE-Daten haben Studien T1- und T2-gewichtete Bildgebung verwendet, um abnormales extrazelluläres Volumen (ECV) und myokardiales Ödem in der Population mit kardialer Amyloidose zu identifizieren.

Es war der Höhepunkt dieser Ergebnisse, zusätzlich zu unseren eigenen Erfahrungen bei der Untersuchung von Herzamyloidose, die zu der Hypothese führten, dass das Vorhandensein von Amyloidprotein, das dafür bekannt ist, das ECV zu erhöhen, auch die Inversionszeitkurven sowohl des Blutpools als auch des Blutpools verändern kann Myokard. Diese Merkmale sowie abnorme funktionelle Parameter helfen dabei, kardiale Amyloidose früher zu erkennen, als dies sonst durch morphologische Beurteilung möglich wäre. Die Möglichkeit, eine subklinische Erkrankung zu diagnostizieren, hat Auswirkungen auf das Screening von Patienten mit bekannter Amyloidose auf frühe kardiale Beteiligung. CMR-Parameter können auch bei der Beurteilung des Ansprechens auf die Behandlung von Plasmazelldyskrasien, wie z. B. kardialer Amyloidose, die durch Herzinsuffizienz und ventrikuläre Tachykardie kompliziert sein kann, nützlich sein. Schließlich muss die Beziehung der MRT-Befunde zu kardialen Biomarkern noch beschrieben werden und wird in dieser Studie bewertet.

Vorläufige Daten:

Die Forscher haben einen signifikanten Unterschied zwischen dem Myo/BlP TI0-Verhältnis bei Patienten mit kardialer Amyloidose im Vergleich zu Kontrollen sowohl mit erhaltener LV-Funktion (CTL) als auch mit nicht-amyloider Kardiomyopathie (CTL-CMP) beobachtet. Das Myo/BlP TI0-Verhältnis der CA-Gruppe liegt nahe bei 1 zu 1 (0,95 +/- 0,16), was zu einem schlechten Myokard- und Blutpoolkontrast in den entsprechenden verzögerten Verstärkungsbildern führt, die nach dem TI-Scout aufgenommen wurden (Abbildung 7). Das Myo/BlP TI0-Verhältnis bietet eine quantitative Methode zur Unterstützung der Diagnose einer kardialen Amyloidose bei Patienten mit kardialen Symptomen.

Geschätzte Zeit bis zur Fertigstellung:

Die geschätzte Zeit bis zur Fertigstellung der Ziele 1, 2 und 4 hängt von Leistungsberechnungen nach der Erfassung von prospektiven Pilotdaten ab. Der geschätzte Zeitplan für die Fertigstellung von Ziel 3 beträgt 12 bis 18 Monate ab Beginn der Datenerfassung.