Studie charakterizující antimalarickou aktivitu a aktivitu blokující přenos jedné dávky DSM265 nebo OZ439 u zdravých subjektů s indukovaným krevním stádiem infekce Plasmodium Falciparum nebo Plasmodium Vivax (DSMOZ-2)

Kritéria pro zařazení:

Zdravotní stav:

• Certifikováno jako zdravé na základě komplexního klinického hodnocení (podrobná anamnéza a kompletní fyzikální vyšetření).

• Normální vitální funkce po 5 minutách odpočinku v poloze na zádech:

  • 90 mmHg < systolický krevní tlak (SBP) <140 mmHg,
  • 50 mmHg < diastolický krevní tlak (DBP) <90 mmHg,
  • 40 tepů za minutu < srdeční frekvence (HR) < 100 tepů za minutu.
• Normální standardní 12svodový elektrokardiogram (EKG) po 5 minutách v klidu v poloze na zádech, QTcF≤450 ms (muži a ženy) s nepřítomností atrioventrikulárního bloku druhého nebo třetího stupně nebo abnormální morfologie T vlny.
• Laboratorní parametry v normálním rozmezí, pokud zkoušející nepovažuje abnormalitu za klinicky irelevantní pro zdravé účastníky zařazené do této klinické zkoušky. Konkrétněji pro sérový kreatinin, jaterní transaminázové enzymy (aspartátaminotransferáza, alaninaminotransferáza) a celkový bilirubin (pokud účastník neprokázal Gilbertův syndrom) by neměly překročit horní laboratorní normu a hemoglobin musí být stejný nebo vyšší než spodní hranice normálu. rozsah
• Protože existuje riziko nežádoucích účinků hodnocených léků (DSM265 a OZ439) a standardní kurativní léčby (Riamet a primaquin – pouze kohorta 1) v těhotenství, je důležité, aby žádné účastnice zapojené do této studie neotěhotněly ani neotěhotněly. jejich partnerky jsou těhotné (viz část 6.7).

Pro kohortu 1 a 3 (léčba pomocí DSM265):

Ženy ve fertilním věku (WOCBP) mohou být zařazeny do kohort DSM265, ale musí mít zavedenou vhodnou antikoncepci po dobu trvání studie a až 60 dnů (9 týdnů) po poslední dávce DSM265, přičemž adekvátní antikoncepce je definována jako:

• Stabilní hormonální antikoncepce (se schváleným perorálním, transdermálním nebo depotním režimem) po dobu nejméně 3 měsíců před screeningem, tj. perorální antikoncepce, buď kombinovaná nebo samotný gestagen, hormonální implantabilní antikoncepce, vaginální kroužek, antikoncepční náplasti
• Intrauterinní (IUD) zařízení nebo systém na místě po dobu nejméně 3 měsíců před screeningem
• Sterilizace mužského partnera před vstupem účastnice do studie a tento muž je jediným partnerem této účastnice Abstinující účastnice musí souhlasit se zahájením dvojité metody, pokud zahájí sexuální vztah během studie a po dobu až 60 dnů (9 týdnů) po poslední dávce DSM265.

Mužští účastníci, kterým bude v kohortě 1 nebo 3 podáván DSM265, musí souhlasit s použitím dvojité metody antikoncepce, včetně kondomu plus bránice nebo kondomu plus stabilní perorální/transdermální/injekce hormonální antikoncepce partnerkou alespoň 14 dní před časem dávka studovaného léčiva během 120 dnů (17 týdnů) po poslední dávce DSM265.

Abstinující mužští účastníci musí souhlasit se zahájením dvojité metody, pokud zahájí sexuální vztah během studie a po dobu až 120 dnů (17 týdnů) týdnů po poslední dávce DSM265.

Pro kohortu 2 (léčba pomocí OZ439):

Aby byly způsobilé, musí být ženské subjekty považovány za ženy, které nemohou otěhotnět (WONCBP). WONCBP je definován jako:

• Spontánní amenorea po dobu alespoň 1 roku nebo spontánní amenorea po dobu alespoň 6 měsíců potvrzená výsledkem FSH nad laboratorně definovaným rozmezím pro postmenopauzální období
• nebo trvale sterilizované (např. okluze vejcovodů, hysterektomie, bilaterální salpingektomie) Subjekty s partnery stejného pohlaví (abstinence od penilně-vaginálního styku), jsou způsobilé, pokud je to jejich preferovaný a obvyklý životní styl.

Mužští účastníci, kterým bude v kohortě 2 podáván OZ439, musí souhlasit s použitím dvojité metody antikoncepce, včetně kondomu plus bránice nebo kondomu plus stabilní perorální/transdermální/injekční hormonální antikoncepce partnerkou alespoň 14 dní před podáním dávky studované léčivo během 96 dnů (14 týdnů) po poslední dávce OZ439.

Abstinující mužští účastníci musí souhlasit se zahájením dvojité metody, pokud zahájí sexuální vztah během studie a po dobu až 96 dnů (14 týdnů) po poslední dávce OZ439.

Pouze pro část B (kohorta 2 a 3):

- Všichni jedinci musí mít pozitivní krevní skupinu Duffy. Ženy ve fertilním věku (pouze kohorta 3) by měly mít krevní skupinu Rh pozitivní.

Předpisy:

- Poskytnutí písemného informovaného souhlasu před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií.

Kritéria vyloučení:

Lékařská anamnéza a klinický stav:

• Jakákoli anamnéza malárie nebo účast na předchozí studii zaměřené na malárii
• Nesmí během posledních 12 měsíců cestovat do země s výskytem malárie nebo v ní žít nebo v průběhu studie plánovat cestu do země s endemickým výskytem malárie.
• Má důkazy o zvýšeném riziku kardiovaskulárních onemocnění (definované jako >10%, riziko 5 let), jak bylo stanoveno australským kalkulátorem absolutního rizika kardiovaskulárního onemocnění (http://www.cvdcheck.org.au/). Mezi rizikové faktory patří pohlaví, věk, systolický krevní tlak (mm/Hg), kouření, celkový a HDL cholesterol (mmol/l) a hlášený stav diabetu.
• Historie splenektomie.
• Přítomnost nebo anamnéza přecitlivělosti na léky nebo alergické onemocnění diagnostikované a léčené lékařem nebo anamnéza závažné alergické reakce, anafylaxe nebo křečí po jakémkoli očkování nebo infuzi.
• přítomnost současných nebo suspektních závažných chronických onemocnění, jako je srdeční nebo autoimunitní onemocnění (HIV nebo jiné imunodeficience), inzulín-dependentní a non-inzulin-dependentní diabetes, progresivní neurologické onemocnění, těžká podvýživa, akutní nebo progresivní onemocnění jater, akutní nebo progresivní onemocnění ledvin, psoriáza, revmatoidní artritida, astma, epilepsie nebo obsedantně kompulzivní porucha
• Anamnéza malignity jakéhokoli orgánového systému (kromě lokalizovaného bazaliomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku), léčeného nebo neléčeného, ​​do 5 let od screeningu, bez ohledu na to, zda existují známky lokální recidivy nebo metastáz
• Účastníci s anamnézou schizofrenie, bipolární nemoci nebo jiné závažné (invalidující) chronické psychiatrické diagnózy včetně deprese nebo užívajících psychiatrické léky nebo kteří byli hospitalizováni během posledních 5 let před zařazením do studie pro psychiatrické onemocnění, anamnézou pokusu o sebevraždu nebo uvěznění pro nebezpečí pro sebe nebo pro ostatní.
• Časté bolesti hlavy a/nebo migréna, opakující se nevolnost a/nebo zvracení (více než dvakrát za měsíc)
• Přítomnost akutního infekčního onemocnění nebo horečky (např. sublingvální teplota ≥ 38,5 °C) během pěti dnů před inokulací parazity malárie.
• Důkazy o akutním onemocnění během čtyř týdnů před zkouškou před screeningem, o kterých se zkoušející domnívá, že mohou ohrozit bezpečnost subjektu.
• Významné interkurentní onemocnění jakéhokoli typu, zejména jaterní, ledvinové, srdeční, plicní, neurologické, revmatologické nebo autoimunitní onemocnění podle anamnézy, fyzikálního vyšetření a/nebo laboratorních studií včetně analýzy moči.
• Účastník má klinicky významné onemocnění nebo jakýkoli stav nebo onemocnění, které by mohly ovlivnit absorpci, distribuci nebo vylučování léčiva, např. gastrektomie, průjem.
• Účast na jakékoli studii zkoumaného produktu během 12 týdnů před studií.
• Darování krve, jakýkoli objem, do 1 měsíce před zařazením nebo účastí na jakékoli výzkumné studii zahrnující odběr krve (více než 450 ml/jednotka krve) nebo darování krve do krevní banky Červeného kříže (nebo jiné) během 8 týdnů před referencí dávka léku ve studii.
• Účastník není ochoten odložit darování krve Australskému Červenému kříži (ARCBS) o 6 měsíců.
• Lékařský požadavek na intravenózní imunoglobulin nebo krevní transfuze.
• Účastník, který někdy dostal krevní transfuzi.
• Symptomatická posturální hypotenze při screeningu, bez ohledu na pokles krevního tlaku, nebo asymptomatická posturální hypotenze definovaná jako pokles systolického krevního tlaku ≥20 mmHg během 2-3 minut při změně polohy vleže na zádech.
• Anamnéza nebo přítomnost zneužívání alkoholu (konzumace alkoholu více než 40 g denně) nebo návyk na drogy nebo jakékoli předchozí nitrožilní užívání nezákonné látky.
• Kouření více než 5 cigaret nebo ekvivalent za den a neschopnost přestat kouřit po dobu trvání studie.
• Požití jakéhokoli máku během 24 hodin před screeningovým krevním testem (účastníci budou telefonicky upozorněni, aby v tomto období žádný mák nekonzumovali).
• Nadměrná konzumace nápojů obsahujících xantinové báze, včetně Red Bull, čokolády atd. více než 400 mg kofeinu denně (odpovídá více než 4 šálkům denně)

Rušivá látka:

• Jakýkoli lék (včetně třezalky tečkované) během 14 dnů před zařazením nebo během 5násobku eliminačního poločasu (podle toho, co je delší) léku
• Jakékoli očkování během posledních 28 dnů.
• Jakékoli kortikosteroidy, protizánětlivé léky, imunomodulátory nebo antikoagulancia. Jakýkoli účastník, který v současné době dostává nebo dříve dostával imunosupresivní léčbu, včetně systémových steroidů včetně adrenokortikotropního hormonu (ACTH) nebo inhalačních steroidů v dávkách, které jsou spojeny se supresí osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny, jako je 1 mg/kg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu nebo chronické užívání inhalačních vysoce účinných kortikosteroidů (budesonid 800 μg denně nebo flutikason 750 μg).
• Jakákoli nedávná (< 6 týdnů) nebo současná systémová terapie antibiotiky nebo léky s potenciální antimalarickou aktivitou (tj. chlorochin, piperachin, benzodiazepin, flunarizin, fluoxetin, tetracyklin, azithromycin, klindamycin, hydroxychlorochin atd.)

Všeobecné podmínky:

• Jakýkoli účastník, který podle úsudku zkoušejícího pravděpodobně nebude během studie vyhovovat nebo nebude schopen spolupracovat z důvodu jazykového nebo mentálního deficitu.
• Každý účastník ve vylučovacím období předchozího studia dle platných předpisů.
• Každý účastník, který žije sám (od 0. dne alespoň do konce antimalarické léčby).
• Každý účastník, kterého nelze v případě nouze kontaktovat po dobu trvání studie a až 2 týdny po ukončení studijní návštěvy.
• Jakýkoli účastník, který je zkoušejícím nebo kterýkoli dílčí zkoušející, výzkumný asistent, lékárník, koordinátor studie nebo jiný jejich personál, přímo zapojený do provádění studie.
• Každý účastník bez dobrého periferního žilního přístupu.

Biologický stav

• Pozitivní výsledek kteréhokoli z následujících testů: povrchový antigen hepatitidy B (HBs Ag), jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc Ab), protilátky proti viru hepatitidy C (anti-HCV), virus hepatitidy A nebo E (IgM) protilátky, protilátky proti viru lidské imunodeficience 1 a 2 (anti-HIV1 a anti HIV2 Ab)
• Jakákoli droga uvedená v tabulce 2 (Drogový screening) ve screeningu drog v moči, pokud neexistuje vysvětlení přijatelné pro zkoušejícího lékaře (např. účastník předem uvedl, že konzumoval předpis nebo volně prodejný produkt, který obsahoval detekovanou drogu) a/ nebo má Účastník negativní test na drogy v moči při opakovaném testu patologické laboratoře.

Specifické pro studii_

• Srdeční/QT riziko

  • Rodinná anamnéza náhlého úmrtí nebo vrozeného prodloužení QTc intervalu nebo známého vrozeného prodloužení QTc intervalu nebo jakéhokoli klinického stavu, o kterém je známo, že prodlužuje QTc interval.
  • Anamnéza symptomatických srdečních arytmií nebo s klinicky významnou bradykardií. Poruchy elektrolytů, zejména hypokalémie, hypokalcémie nebo hypomagnezémie.
  • Abnormality elektrokardiogramu (EKG) na standardním 12svodovém EKG (při screeningu), které jsou podle názoru zkoušejícího klinicky relevantní nebo budou interferovat s analýzami EKG ve studii
• Známá přecitlivělost na DSM265 nebo OZ439 nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku nebo 4-aminochinoliny, artemether nebo jiné deriváty artemisininu, lumefantrin nebo jiné arylaminoalkoholy.
• Známá závažná reakce na kousnutí komárem jiná než místní svědění a zarudnutí.
• Neochota zdržet se konzumace citrusů (grapefruit, sevillský pomeranč, atd.) po dobu >21 dní před zahájením studie (očkování; den 0) a po dobu trvání studie.
• Neochota zdržet se konzumace potravin/nápojů obsahujících chinin, jako je tonická voda, citronová hořká, od očkování (den 0) do konce léčby malárie.
• Jakákoli anamnéza nebo přítomnost intolerance laktózy.
• Užívání léků na předpis, bylinných doplňků během čtyř týdnů před podáním studovaného léku a/nebo volně prodejných (OTC) léků, doplňků stravy (včetně vitamínů) během dvou týdnů před počátečním dávkováním (Poznámka: diazepam interferuje s analýzou krevních hladin DSM265, a proto by neměl být používán alespoň 8 týdnů před podáním studovaného léku). V případě potřeby (tj. nahodilé a omezené potřeby) je přijatelný paracetamol až do 4 g/den.

Účastníci jsou požádáni, aby se zdrželi užívání neschválené souběžné medikace od náboru až do ukončení studie.

Účastníci, kteří jsou vyloučeni z účasti na studijních dnech z některého z výše uvedených důvodů, mohou mít nárok na účast v odloženém plánu, pokud to zkoušející považuje za vhodné.