Tutkimus DSM265:n tai OZ439:n kerta-annoksen malariavastaisen ja leviämisen estävän vaikutuksen luonnehtimiseksi terveillä henkilöillä, joilla on indusoitu verivaiheen Plasmodium Falciparum- tai Plasmodium Vivax -infektio (DSMOZ-2)

Sisällyttämiskriteerit:

Terveydentila:

• Todennettu terveeksi kattavalla kliinisellä arvioinnilla (yksityiskohtainen sairaushistoria ja täydellinen fyysinen tarkastus).

• Normaalit elintoiminnot 5 minuutin lepäämisen jälkeen makuuasennossa:

  • 90 mmHg < systolinen verenpaine (SBP) <140 mmHg,
  • 50 mmHg < diastolinen verenpaine (DBP) < 90 mmHg,
  • 40 bpm < syke (HR) < 100 bpm.
• Normaali 12-kytkentäinen EKG (EKG) 5 minuutin lepäämisen jälkeen makuuasennossa, QTcF≤450 ms (miehet ja naiset) ilman toisen tai kolmannen asteen eteiskammiokatkosa tai epänormaalia T-aallon morfologiaa.
• Laboratorioparametrit normaalialueella, ellei tutkija katso, että poikkeavuus on kliinisesti merkityksetön terveille osallistujille, jotka on otettu mukaan tähän kliiniseen tutkimukseen. Tarkemmin sanoen seerumin kreatiniinin, maksan transaminaasientsyymien (aspartaattiaminotransferaasi, alaniiniaminotransferaasi) ja kokonaisbilirubiinin (ellei osallistujalla ole dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä) ei tulisi ylittää laboratorion ylärajaa ja hemoglobiinin on oltava yhtä suuri tai suurempi kuin normaalin alaraja. alue
• Koska tutkimuslääkkeiden (DSM265 ja OZ439) ja tavanomaisen parantavan hoidon (Riamet ja primaquine – kohortti 1) haittavaikutusten riski raskauden aikana on olemassa, on tärkeää, että kaikki tähän tutkimukseen osallistuvat eivät tule raskaaksi tai tule raskaaksi. heidän naiskumppaninsa ovat raskaana (katso kohta 6.7).

Kohortti 1 ja 3 (hoito DSM265:llä):

Hedelmällisessä iässä olevat naispuoliset osallistujat (WOCBP) voidaan ottaa mukaan DSM265-kohortteihin, mutta niillä on oltava riittävä ehkäisymenetelmä tutkimuksen ajan ja enintään 60 päivää (9 viikkoa) viimeisen DSM265-annoksen jälkeen, ja riittävä ehkäisy määritellään seuraavasti:

• Stabiili hormonaalinen ehkäisy (hyväksytyllä oraalisella, transdermaalisella tai depot-hoito-ohjelmalla) vähintään 3 kuukauden ajan ennen seulontaa, eli suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet, joko yhdistelmä- tai progestiinivalmisteet, hormonaalinen implantoitava ehkäisy, emätinrengas, ehkäisylaastarit
• Kohdunsisäinen (IUD) laite tai järjestelmä paikallaan vähintään 3 kuukautta ennen seulontaa
• Miesten kumppanin sterilointi ennen naispuolisen osallistujan tutkimukseen tuloa, ja tämä mies on osallistujan ainoa kumppani. Abstinenttien naispuolisten osallistujien on suostuttava kaksoismenetelmän aloittamiseen, jos he aloittavat seksuaalisen suhteen tutkimuksen aikana ja enintään 60 päivän ajan (9 viikkoa) viimeisen DSM265-annoksen jälkeen.

Miesosallistujien, joille annetaan DSM265:tä kohortissa 1 tai 3, on suostuttava käyttämään kaksinkertaista ehkäisymenetelmää, mukaan lukien kondomi plus kalvo tai kondomi sekä vakaa oraalinen/transdermaalinen/injektoitava hormonaalinen ehkäisyvalmiste naiskumppanilta vähintään 14 päivää ennen raskauden alkamisajankohtaa. 120 päivän (17 viikon) ajan viimeisen DSM265-annoksen jälkeen.

Abstinenttien miespuolisten osallistujien on suostuttava kaksoismenetelmän aloittamiseen, jos he aloittavat seksuaalisen suhteen tutkimuksen aikana ja enintään 120 päivää (17 viikkoa) viikon ajan viimeisen DSM265-annoksen jälkeen.

Kohortti 2 (hoito OZ439:llä):

Naishenkilöiden on katsottava olevan hedelmällisessä iässä olemattomia naisia ​​(WONCBP). WONCBP määritellään seuraavasti:

• Spontaani amenorrea vähintään 1 vuoden ajan tai spontaani kuukautiset vähintään 6 kuukautta, jonka FSH-tulos on vahvistanut yli laboratoriossa määritellyn vaihteluvälin jälkeen
• tai pysyvästi steriloitu (esim. munanjohtimen tukos, kohdun poisto, molemminpuolinen salpingektomia) Naispuoliset koehenkilöt, joilla on samaa sukupuolta olevia kumppaneita (pois peniksen ja emättimen yhdynnästä), ovat kelvollisia, kun tämä on heidän suosikki ja tavallinen elämäntapansa.

Miesosallistujien, joille annetaan OZ439:ää kohortissa 2, on suostuttava käyttämään kaksinkertaista ehkäisymenetelmää, mukaan lukien kondomi ja kalvo tai kondomi sekä vakaa oraalinen/transdermaalinen/injektoitava hormonaalinen ehkäisyvalmiste naiskumppanilta vähintään 14 päivää ennen annoksen antamisajankohtaa. tutkimuslääkettä 96 päivän (14 viikon) ajan viimeisen OZ439-annoksen jälkeen.

Abstinenttien miespuolisten osallistujien on suostuttava kaksoismenetelmän aloittamiseen, jos he aloittavat seksuaalisen suhteen tutkimuksen aikana ja enintään 96 päivää (14 viikkoa) viimeisen OZ439-annoksen jälkeen.

Vain osa B (kohortti 2 ja 3):

- Kaikkien koehenkilöiden tulee olla Duffy-veriryhmäpositiivisia. Hedelmällisessä iässä olevien naishenkilöiden (vain kohortti 3) tulee olla Rh-positiivinen veriryhmässä.

Säännöt:

- Antanut kirjallisen suostumuksensa ennen minkään tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista.

Poissulkemiskriteerit:

Sairaushistoria ja kliininen tila:

• Mikä tahansa malariahistoria tai osallistuminen aikaisempaan malariahaastetutkimukseen
• Hän ei saa olla matkustanut malaria-endeemiseen maahan tai asunut siellä viimeisten 12 kuukauden aikana tai suunnitellut matkaa malaria-endeemiseen maahan tutkimuksen aikana.
• On todisteita kohonneesta sydän- ja verisuonitautiriskistä (määritelty >10 %, 5 vuoden riski) Australian Absolute Cardiovascular Disease Risk Calculatorin (http://www.cvdcheck.org.au/) mukaan. Riskitekijöitä ovat sukupuoli, ikä, systolinen verenpaine (mm/Hg), tupakointitila, kokonais- ja HDL-kolesteroli (mmol/L) ja raportoitu diabetestila.
• Pernan poiston historia.
• Lääkeyliherkkyys tai lääkärin diagnosoima ja hoitama allerginen sairaus tai aiemmin esiintynyt vakava allerginen reaktio, anafylaksia tai kouristukset minkä tahansa rokotuksen tai infuusion jälkeen.
• Olemassa tai epäillään vakavia kroonisia sairauksia, kuten sydän- tai autoimmuunisairaus (HIV tai muu immuunipuutos), insuliinista riippuvainen ja insuliinista riippumaton diabetes, etenevä neurologinen sairaus, vakava aliravitsemus, akuutti tai etenevä maksasairaus, akuutti tai etenevä munuaissairaus, psoriaasi, nivelreuma, astma, epilepsia tai pakko-oireinen häiriö
• Minkä tahansa elinjärjestelmän pahanlaatuinen kasvain (muu kuin paikallinen ihon tyvisolusyöpä tai in situ kohdunkaulansyöpä), hoidettu tai hoitamaton, 5 vuoden sisällä seulonnasta riippumatta siitä, onko merkkejä paikallisesta uusiutumisesta tai etäpesäkkeistä
• Osallistujat, joilla on aiemmin ollut skitsofrenia, kaksisuuntainen mielialahäiriö tai muu vakava (vammauttava) krooninen psykiatrinen diagnoosi, mukaan lukien masennus tai jotka saavat psykiatrisia lääkkeitä tai jotka ovat olleet sairaalassa viimeisten 5 vuoden aikana ennen ilmoittautumistaan ​​psykiatrisen sairauden vuoksi, itsemurhayrityksen tai vankeuden vuoksi vaaraksi itselleen tai muille.
• Toistuva päänsärky ja/tai migreeni, toistuva pahoinvointi ja/tai oksentelu (useammin kuin kahdesti kuukaudessa)
• Akuutti tartuntatauti tai kuume (esim. kielen alainen lämpötila ≥ 38,5 °C) viiden päivän aikana ennen malarialoisten rokottamista.
• Todisteet akuutista sairaudesta neljän viikon aikana ennen tutkimusta ennen seulontaa, jotka tutkijan mielestä voivat vaarantaa tutkittavan turvallisuuden.
• Minkä tahansa tyyppinen merkittävä väliaikainen sairaus, erityisesti maksa-, munuais-, sydän-, keuhkosairaus, neurologinen, reumatologinen tai autoimmuunisairaus historian, fyysisen tutkimuksen ja/tai laboratoriotutkimusten, mukaan lukien virtsaanalyysin, perusteella.
• Osallistujalla on kliinisesti merkittävä sairaus tai mikä tahansa tila tai sairaus, joka saattaa vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen, jakautumiseen tai erittymiseen, esim. mahalaukun poisto, ripuli.
• Osallistuminen mihin tahansa tutkimustuotetutkimukseen tutkimusta edeltäneiden 12 viikon aikana.
• Verenluovutus, mikä tahansa tilavuus, kuukauden sisällä ennen sisällyttämistä tai osallistumista tutkimukseen, joka sisältää verinäytteitä (yli 450 ml/veriyksikkö), tai verenluovutusta Punaisen Ristin (tai muuhun) veripankkiin viitettä edeltäneiden 8 viikon aikana lääkeannos tutkimuksessa.
• Osallistuja ei halua lykätä verenluovutuksia Australian Punaisen Ristin veripalvelulle (ARCBS) kuudella kuukaudella.
• Lääketieteellinen vaatimus suonensisäiselle immunoglobuliinille tai verensiirrolle.
• Osallistuja, joka on koskaan saanut verensiirron.
• Oireinen posturaalinen hypotensio seulonnassa, riippumatta verenpaineen laskusta, tai oireeton posturaalinen hypotensio, joka määritellään systolisen verenpaineen laskuksi ≥ 20 mmHg 2-3 minuutissa vaihdettaessa makuuasennosta seisoma-asennosta.
• Alkoholin väärinkäyttö (alkoholin käyttö yli 40 g päivässä) tai huumeisiin tottunut tai aiempi laittoman aineen suonensisäinen käyttö.
• Polttaa yli 5 savuketta tai vastaavaa päivässä ja ei pysty lopettamaan tupakointia tutkimuksen aikana.
• Unikonsiementen nauttiminen 24 tunnin sisällä ennen seulontaveritestiä (osallistujia neuvotaan puhelimitse olemaan syömättä unikonsiemeniä tänä aikana).
• Ksantiinipohjaisia ​​juomia sisältävien juomien liiallinen kulutus, mukaan lukien Red Bull, suklaa jne. yli 400 mg kofeiinia päivässä (vastaa yli 4 kuppia päivässä)

Häiritsevä aine:

• Kaikki lääkkeet (mukaan lukien mäkikuisma) 14 päivän sisällä ennen sisällyttämistä tai 5 kertaa lääkkeen eliminaation puoliintumisaikaa (kumpi on pidempi)
• Kaikki rokotukset viimeisen 28 päivän aikana.
• Kaikki kortikosteroidit, tulehduskipulääkkeet, immunomodulaattorit tai antikoagulantit. Jokainen osallistuja, joka saa tai on aiemmin saanut immunosuppressiivista hoitoa, mukaan lukien systeemiset steroidit, mukaan lukien adrenokortikotrofinen hormoni (ACTH) tai inhaloitavat steroidit annoksina, jotka liittyvät hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen akselin suppressioon, kuten 1 mg/kg/vrk prednisonia tai vastaavaa tai inhaloitavien korkeatehoisten kortikosteroidien (budesonidi 800 µg päivässä tai flutikasoni 750 µg) krooninen käyttö.
• Mikä tahansa äskettäinen (< 6 viikkoa) tai meneillään oleva systeeminen hoito antibiootilla tai lääkkeellä, jolla on mahdollisesti malariaa ehkäisevää vaikutusta (esim. klorokiini, piperakiini, bentsodiatsepiini, flunaritsiini, fluoksetiini, tetrasykliini, atsitromysiini, klindamysiini, hydroksiklorokiini jne.)

Yleiset ehdot:

• Jokainen osallistuja, joka tutkijan arvion mukaan ei todennäköisesti ole vaatimusten mukainen tutkimuksen aikana tai ei pysty tekemään yhteistyötä kieli- tai henkisen puutteen vuoksi.
• Jokainen osallistuja aiemman tutkimuksen poissulkemisjaksoon sovellettavien määräysten mukaisesti.
• Jokainen osallistuja, joka asuu yksin (päivästä 0 vähintään malarialääkehoidon loppuun asti).
• Jokainen osallistuja, johon ei saada yhteyttä hätätapauksessa kokeen aikana ja enintään 2 viikkoa opintokäynnin päättymisen jälkeen.
• Jokainen osallistuja, joka on tutkija tai alitutkija, tutkimusavustaja, apteekkihenkilökunta, tutkimuskoordinaattori tai muu henkilöstö, joka on suoraan mukana tutkimuksen suorittamisessa.
• Jokainen osallistuja, jolla ei ole hyvää perifeeristä laskimoyhteyttä.

Biologinen tila

• Positiivinen tulos missä tahansa seuraavista testeistä: hepatiitti B -pinnan (HBs Ag) -antigeeni, hepatiitti B -ydinvasta-aineet (anti-HBc Ab), hepatiitti C -viruksen (anti-HCV) vasta-aineet, hepatiitti A- tai E-virus (IgM) vasta-aineet, ihmisen immuunikatovirus 1 ja 2 vasta-aineet (anti-HIV1 ja anti HIV2 Ab)
• Mikä tahansa taulukossa 2 (Lääkeseulonta) lueteltu lääke virtsan lääkeseulonnassa, ellei lääketieteellinen tutkija ole hyväksynyt selitystä (esim. osallistuja on ilmoittanut etukäteen käyttäneensä resepti- tai itsehoitotuotetta, joka sisälsi havaitun lääkkeen) ja/ tai Osallistujalla on negatiivinen virtsan lääkeseulonta patologian laboratorion uusintatestissä.

Erityisesti tutkimukseen_

• Sydän/QT-riski

  • Suvussa äkillinen kuolema tai synnynnäinen QTc-ajan pidentyminen tai tunnettu synnynnäinen QTc-ajan pidentyminen tai mikä tahansa kliininen tila, jonka tiedetään pidentävän QTc-aikaa.
  • Aiempi oireinen sydämen rytmihäiriö tai kliinisesti merkittävä bradykardia. Elektrolyyttihäiriöt, erityisesti hypokalemia, hypokalsemia tai hypomagnesemia.
  • Elektrokardiogrammin (EKG) poikkeavuudet tavallisessa 12-kytkentäisessä EKG:ssä (seulonnassa), jotka tutkijan mielestä ovat kliinisesti merkityksellisiä tai häiritsevät tutkimuksen EKG-analyysejä
• Tunnettu yliherkkyys DSM265:lle tai OZ439:lle tai jollekin sen apuaineelle tai 4-aminokinoliineille, artemetrille tai muille artemisiniinijohdannaisille, lumefantriinille tai muille aryyliaminoalkoholeille.
• Tunnettu vakava reaktio hyttysen puremiin, lukuun ottamatta paikallista kutinaa ja punoitusta.
• Haluttomuus pidättäytyä sitrushedelmien (greippi, Sevillan appelsiini jne.) kulutuksesta ≥21 päivää ennen tutkimuksen aloittamista (rokotus; päivä 0) ja tutkimuksen keston ajan.
• Haluttomuus pidättäytyä kiniiniä sisältävien ruokien/juomien, kuten tonic-veden, sitruunakarvaan, nauttimisesta rokotuksesta (päivä 0) malariahoidon loppuun.
• Mikä tahansa laktoosi-intoleranssi historia tai esiintyminen.
• Reseptilääkkeiden, rohdosvalmisteiden käyttö neljän viikon aikana ennen tutkimuslääkkeen antoa ja/tai reseptivapaan (OTC) lääkkeen, ravintolisien (mukaan lukien vitamiinit) käyttö kahden viikon sisällä ennen aloitusannostusta (Huomaa: diatsepaami häiritsee DSM265:n veripitoisuuksien analyysin kanssa, joten sitä ei olisi pitänyt käyttää vähintään 8 viikkoon ennen tutkimuslääkkeen antamista). Tarvittaessa (eli satunnainen ja rajoitettu tarve) parasetamolia voidaan hyväksyä 4 g/vrk asti.

Osallistujia pyydetään pidättäytymään ottamasta ei-hyväksyttyjä samanaikaisia ​​lääkkeitä rekrytoinnista tutkimuksen loppuun asti.

Osallistujat, jotka suljetaan pois osallistumisesta opintopäivinä jostain edellä mainitusta syystä, voivat olla oikeutettuja osallistumaan siirretyllä aikataululla, jos tutkija katsoo sen sopivaksi.