En studie för att karakterisera den antimalaria- och transmissionsblockerande aktiviteten av en enstaka dos av DSM265 eller OZ439 hos friska försökspersoner med inducerad blodstadium Plasmodium Falciparum eller Plasmodium Vivax-infektion (DSMOZ-2)

Inklusionskriterier:

Hälsostatus:

• Certifierad som frisk genom en omfattande klinisk bedömning (detaljerad medicinsk historia och fullständig fysisk undersökning).

• Normala vitala tecken efter 5 minuters vila i ryggläge:

  • 90 mmHg < systoliskt blodtryck (SBP) <140 mmHg,
  • 50 mmHg < diastoliskt blodtryck (DBP) <90 mmHg,
  • 40 bpm< puls (HR) <100 bpm.
• Normalt standard 12-avledningselektrokardiogram (EKG) efter 5 minuters vila i ryggläge, QTcF≤450 ms (män och kvinnor) med frånvaro av andra eller tredje gradens atrioventrikulära block eller onormal T-vågsmorfologi.
• Laboratorieparametrar inom det normala intervallet, såvida inte utredaren anser att en abnormitet är kliniskt irrelevant för friska deltagare som ingår i denna kliniska undersökning. Mer specifikt för serumkreatinin bör levertransaminasenzymer (aspartataminotransferas, alaninaminotransferas) och total bilirubin (såvida inte deltagaren har dokumenterat Gilberts syndrom) inte överstiga den övre laboratorienormen och hemoglobinet måste vara lika med eller högre än den nedre gränsen för det normala. räckvidd
• Eftersom det finns risk för biverkningar av prövningsläkemedlen (DSM265 och OZ439), och standardkurativ behandling (Riamet och primaquine - endast kohort 1) under graviditet, är det viktigt att alla deltagare som är inblandade i denna studie inte blir gravida eller blir gravida. deras kvinnliga partner gravida (se avsnitt 6.7).

För kohort 1 och 3 (behandling med DSM265):

Kvinnliga deltagare i fertil ålder (WOCBP) kan skrivas in i DSM265-kohorterna men måste ha adekvat preventivmedel på plats under studiens varaktighet och upp till 60 dagar (9 veckor) efter den sista dosen av DSM265, med adekvat preventivmedel definierat som:

• Stabil hormonell preventivmetod (med en godkänd oral, transdermal eller depåregim) i minst 3 månader före screening, dvs orala preventivmedel, antingen kombinerade eller enbart gestagen, hormonella implanterbara preventivmedel, vaginalring, p-plåster
• Intrauterin (IUD) enhet eller system på plats i minst 3 månader före screening
• Manlig partnersterilisering före den kvinnliga deltagarens inträde i studien, och denna man är den enda partnern för den deltagaren. Avhållsamma kvinnliga deltagare måste gå med på att starta en dubbelmetod om de inleder ett sexuellt förhållande under studien och i upp till 60 dagar (9 veckor) efter den sista dosen av DSM265.

Manliga deltagare som ska doseras med DSM265 i kohort 1 eller 3 måste gå med på att använda en dubbel preventivmetod inklusive kondom plus diafragma eller kondom plus stabila orala/transdermala/injicerbara hormonella preventivmedel av kvinnlig partner från minst 14 dagar före tidpunkten för dos av studieläkemedlet under 120 dagar (17 veckor) efter den sista dosen av DSM265.

Abstinenta manliga deltagare måste gå med på att starta en dubbelmetod om de inleder ett sexuellt förhållande under studien och i upp till 120 dagar (17 veckor) veckor efter den sista dosen av DSM265.

För kohort 2 (behandling med OZ439):

Kvinnliga försökspersoner måste betraktas som kvinnor utan fertil ålder (WONCBP) för att vara berättigade. WONCBP definieras som:

• Spontan amenorré i minst 1 år eller spontan amenorré i minst 6 månader bekräftad av ett FSH-resultat över det laboratoriedefinierade intervallet för postmenopausal
• eller permanent steriliserade (t.ex. tubal ocklusion, hysterektomi, bilateral salpingektomi) Kvinnliga försökspersoner med partner av samma kön (avhållsamhet från penis-vaginalt samlag), är berättigade när detta är deras föredragna och vanliga livsstil.

Manliga deltagare som ska doseras med OZ439 i kohort 2 måste gå med på att använda en dubbel preventivmetod inklusive kondom plus diafragma eller kondom plus stabilt oralt/transdermalt/injicerbart hormonellt preventivmedel av kvinnlig partner från minst 14 dagar före tidpunkten för dosen av studieläkemedlet under 96 dagar (14 veckor) efter den sista dosen av OZ439.

Abstinenta manliga deltagare måste gå med på att starta en dubbelmetod om de inleder ett sexuellt förhållande under studien och i upp till 96 dagar (14 veckor) efter den sista dosen av OZ439.

Endast för del B (kohort 2 och 3):

- Alla försökspersoner måste vara Duffy Blood-grupppositiva. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder (endast kohort 3) bör vara Rh-positiva för blodgruppen.

Regler:

- Att ha gett skriftligt informerat samtycke innan ett studierelaterat förfarande genomförs.

Exklusions kriterier:

Medicinsk historia och klinisk status:

• Eventuell malariahistoria eller deltagande i en tidigare malariautmaningsstudie
• Får inte ha rest till eller bott i ett malaria-endemiskt land under de senaste 12 månaderna eller planerat resa till ett malaria-endemiskt land under studiens gång.
• Har bevis på ökad risk för kardiovaskulär sjukdom (definierad som >10 %, 5 års risk) enligt den australiensiska Absolute Cardiovascular Disease Risk Calculator (http://www.cvdcheck.org.au/). Riskfaktorer inkluderar kön, ålder, systoliskt blodtryck (mm/Hg), rökstatus, total- och HDL-kolesterol (mmol/L) och rapporterad diabetesstatus.
• Historia om splenektomi.
• Närvaro eller historia av läkemedelsöverkänslighet, eller allergisk sjukdom diagnostiserad och behandlad av en läkare eller historia av en allvarlig allergisk reaktion, anafylaxi eller kramper efter någon vaccination eller infusion.
• Förekomst av aktuella eller misstänkta allvarliga kroniska sjukdomar såsom hjärt- eller autoimmunsjukdom (hiv eller annan immunbrist), insulinberoende och icke-insulinberoende diabetes, progressiv neurologisk sjukdom, allvarlig undernäring, akut eller progressiv leversjukdom, akut eller progressiv njursjukdom, psoriasis, reumatoid artrit, astma, epilepsi eller tvångssyndrom
• Historik av malignitet i något organsystem (annat än lokaliserat basalcellscancer i huden eller in situ livmoderhalscancer), behandlad eller obehandlad, inom 5 år efter screening, oavsett om det finns tecken på lokalt återfall eller metastaser
• Deltagare med anamnes på schizofreni, bipolär sjukdom eller annan allvarlig (handikappande) kronisk psykiatrisk diagnos, inklusive depression eller som fått psykiatriska droger eller som har varit inlagda på sjukhus under de senaste 5 åren före inskrivningen för psykiatrisk sjukdom, självmordsförsök i anamnesen eller fängelse för fara för sig själv eller andra.
• Frekvent huvudvärk och/eller migrän, återkommande illamående och/eller kräkningar (mer än två gånger i månaden)
• Förekomst av akut infektionssjukdom eller feber (t.ex. sublingual temperatur ≥ 38,5°C) inom fem dagar före ympning med malariaparasiter.
• Bevis på akut sjukdom inom fyra veckor före prövningen före screening som utredaren anser kan äventyra patientsäkerheten.
• Signifikant mellanströmssjukdom av vilken typ som helst, särskilt lever-, njur-, hjärt-, lung-, neurologisk, reumatologisk eller autoimmun sjukdom genom historia, fysisk undersökning och/eller laboratoriestudier inklusive urinanalys.
• Deltagaren har en kliniskt signifikant sjukdom eller något tillstånd eller sjukdom som kan påverka läkemedelsabsorption, distribution eller utsöndring, t.ex. gastrektomi, diarré.
• Deltagande i någon produktstudie inom de 12 veckorna före studien.
• Blodgivning, vilken volym som helst, inom 1 månad före inkludering eller deltagande i någon forskningsstudie som involverar blodprovstagning (mer än 450 ml/enhet blod), eller blodgivning till Röda Korsets (eller annan) blodbank under de 8 veckorna före referensen läkemedelsdosen i studien.
• Deltagare som är ovillig att skjuta upp blodgivning till Australian Red Cross Blood Service (ARCBS) i 6 månader.
• Medicinskt krav för intravenös immunglobulin eller blodtransfusioner.
• Deltagare som någon gång fått en blodtransfusion.
• Symtomatisk postural hypotension vid screening, oberoende av blodtryckssänkningen, eller asymtomatisk postural hypotension definierad som en minskning av systoliskt blodtryck ≥20 mmHg inom 2-3 minuter vid byte från liggande till stående position.
• Historik eller förekomst av alkoholmissbruk (alkoholkonsumtion mer än 40 g per dag) eller drogtillvänjning, eller någon tidigare intravenös användning av ett olagligt ämne.
• Röker mer än 5 cigaretter eller motsvarande per dag och kan inte sluta röka under hela studien.
• Förtäring av vallmofrön inom 24 timmar före screeningblodprovet (deltagare kommer att uppmanas per telefon att inte konsumera vallmofrön under denna tidsperiod).
• Överdriven konsumtion av drycker som innehåller xantinbaser, inklusive Red Bull, choklad etc. mer än 400 mg koffein per dag (motsvarande mer än 4 koppar per dag)

Störande ämne:

• Alla läkemedel (inklusive johannesört) inom 14 dagar före inkludering eller inom 5 gånger eliminationshalveringstiden (beroende på vilken som är längre) för medicinen
• Eventuell vaccination inom de senaste 28 dagarna.
• Eventuella kortikosteroider, antiinflammatoriska läkemedel, immunmodulatorer eller antikoagulantia. Varje deltagare som för närvarande får eller tidigare har fått immunsuppressiv terapi, inklusive systemiska steroider inklusive adrenokortikotrofiskt hormon (ACTH) eller inhalerade steroider i doser som är associerade med hypotalamus-hypofys-binjureaxelsuppression såsom 1 mg/kg/dag av prednison eller motsvarande eller kronisk användning av inhalerade högpotenta kortikosteroider (budesonid 800 μg per dag eller flutikason 750 μg).
• Nyligen (< 6 veckor) eller pågående systemisk behandling med ett antibiotikum eller läkemedel med potentiell anti-malariaaktivitet (d.v.s. klorokin, piperakin, bensodiazepin, flunarizin, fluoxetin, tetracyklin, azitromycin, klindamycin, hydroxiklorokin, etc.)

Allmänna villkor:

• Varje deltagare som, enligt utredarens bedömning, sannolikt kommer att vara icke-kompatibel under studien, eller är oförmögen att samarbeta på grund av ett språk eller mental brist.
• Alla deltagare i exkluderingsperioden för en tidigare studie enligt gällande bestämmelser.
• Varje deltagare som bor ensam (från dag 0 till åtminstone slutet av behandlingen mot malaria).
• Alla deltagare som inte kan kontaktas i nödfall under hela försöket och upp till 2 veckor efter studiebesökets slut.
• Varje deltagare som är utredare eller någon underutredare, forskningsassistent, farmaceut, studiekoordinator eller annan personal därav, direkt involverad i genomförandet av studien.
• Alla deltagare utan god perifer venös tillgång.

Biologisk status

• Positivt resultat på något av följande test: hepatit B yta (HBs Ag) antigen, anti-hepatit B kärna antikroppar (anti-HBc Ab), anti-hepatit C virus (anti-HCV) antikroppar, anti-hepatit A eller E virus (IgM) antikroppar, anti-humant immunbristvirus 1 och 2 antikroppar (anti-HIV1 och anti HIV2 Ab)
• Alla läkemedel som anges i tabell 2 (läkemedelsscreening) i urinläkemedelsscreeningen såvida det inte finns en förklaring som är godtagbar för den medicinska utredaren (t.ex. har deltagaren i förväg uppgivit att de konsumerat ett recept eller en OTC-produkt som innehöll det upptäckta läkemedlet) och/ eller deltagaren har en negativ urinläkemedelsscreening vid omtestning av patologilaboratoriet.

Specifikt för studien_

• Hjärt-/QT-risk

  • Familjehistoria med plötslig död eller medfödd förlängning av QTc-intervallet eller känd medfödd förlängning av QTc-intervallet eller något kliniskt tillstånd som är känt för att förlänga QTc-intervallet.
  • Historik med symtomatiska hjärtarytmier eller med kliniskt relevant bradykardi. Elektrolytstörningar, särskilt hypokalemi, hypokalcemi eller hypomagnesemi.
  • Elektrokardiogram (EKG) avvikelser i standard 12-avlednings-EKG (vid screening) som enligt utredarens åsikt är kliniskt relevanta eller kommer att störa EKG-analyserna under studien
• Känd överkänslighet mot DSM265 eller OZ439, eller något av dess hjälpämnen eller 4-aminokinoliner, artemeter eller andra artemisininderivat, lumefantrin eller andra arylaminoalkoholer.
• Känd allvarlig reaktion på myggbett förutom lokal klåda och rodnad.
• Ovilja att avstå från konsumtion av citrus (grapefrukt, Sevilla apelsin, etc.) i ≥21 dagar före start av studien (ympning; dag 0) och under studiens varaktighet.
• Ovilja att avstå från konsumtion av mat/drycker innehållande kinin som tonicvatten, citronbitter, från inokulering (dag 0) till slutet av malariabehandlingen.
• Eventuell historia eller förekomst av laktosintolerans.
• Användning av receptbelagda läkemedel, växtbaserade kosttillskott, inom fyra veckor före administrering av studieläkemedlet, och/eller receptfria (OTC) läkemedel, kosttillskott (inklusive vitaminer) inom två veckor före initial dosering (Obs: diazepam stör med analys av blodnivåer av DSM265 och bör därför inte ha använts på minst 8 veckor före administrering av studieläkemedlet). Vid behov (dvs ett tillfälligt och begränsat behov) är paracetamol acceptabelt upp till 4 g/dag.

Deltagarna uppmanas att avstå från att ta icke-godkänd samtidig medicinering från rekryteringen tills studien avslutas.

Deltagare som är uteslutna från deltagande på studiedagar av något av ovanstående skäl kan vara berättigade att delta på ett uppskjutet schema om utredaren anser att detta är lämpligt.