Uno studio per caratterizzare l'attività antimalarica e di blocco della trasmissione di una singola dose di DSM265 o OZ439 in soggetti sani con infezione da Plasmodium Falciparum o Plasmodium Vivax allo stadio ematico indotto (DSMOZ-2)

Criterio di inclusione:

Stato di salute:

• Certificato come sano da una valutazione clinica completa (anamnesi dettagliata ed esame fisico completo).

• Segni vitali normali dopo 5 minuti di riposo in posizione supina:

  • 90 mmHg < pressione arteriosa sistolica (SBP) <140 mmHg,
  • 50 mmHg < pressione arteriosa diastolica (DBP) <90 mmHg,
  • 40 bpm< frequenza cardiaca (FC) <100 bpm.
• Normale elettrocardiogramma standard a 12 derivazioni (ECG) dopo 5 minuti a riposo in posizione supina, QTcF≤450 ms (maschi e femmine) con assenza di blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado o morfologia dell'onda T anomala.
• Parametri di laboratorio nell'intervallo normale, a meno che lo sperimentatore non consideri un'anomalia clinicamente irrilevante per i partecipanti sani arruolati in questa indagine clinica. Più specificamente per la creatinina sierica, gli enzimi transaminasi epatici (aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi) e la bilirubina totale (a meno che il partecipante non abbia documentato la sindrome di Gilbert) non devono superare la norma di laboratorio superiore e l'emoglobina deve essere uguale o superiore al limite inferiore del normale allineare
• Poiché esiste il rischio di effetti avversi dei farmaci sperimentali (DSM265 e OZ439) e del trattamento curativo standard (Riamet e primachina - solo coorte 1) durante la gravidanza, è importante che tutti i partecipanti coinvolti in questo studio non rimangano incinte o contraggano le loro partner donne in stato di gravidanza (fare riferimento alla Sezione 6.7).

Per le coorti 1 e 3 (trattamento con DSM265):

Le partecipanti di sesso femminile in età fertile (WOCBP) possono essere arruolate nelle coorti DSM265 ma devono avere un'adeguata contraccezione in atto per la durata dello studio e fino a 60 giorni (9 settimane) dopo l'ultima dose di DSM265, con contraccezione adeguata definita come:

• Contraccezione ormonale stabile (con un regime orale, transdermico o depot approvato) per almeno 3 mesi prima dello screening, ad esempio contraccettivi orali, combinati o solo progestinico, contraccezione ormonale impiantabile, anello vaginale, cerotti contraccettivi
• Dispositivo o sistema intrauterino (IUD) in atto per almeno 3 mesi prima dello screening
• Sterilizzazione del partner maschile prima dell'ingresso della partecipante allo studio, e questo maschio è l'unico partner per quel partecipante Le partecipanti astinenti devono accettare di iniziare un doppio metodo se iniziano una relazione sessuale durante lo studio e per un massimo di 60 giorni (9 settimane) dopo l'ultima dose di DSM265.

I partecipanti di sesso maschile a cui verrà somministrata la dose di DSM265 nella coorte 1 o 3 devono accettare di utilizzare un doppio metodo contraccettivo che includa preservativo più diaframma o preservativo più contraccettivo ormonale stabile orale/transdermico/iniettabile da parte della partner femminile da almeno 14 giorni prima dell'ora del dose del farmaco in studio per 120 giorni (17 settimane) dopo l'ultima dose di DSM265.

I partecipanti maschi astinenti devono accettare di iniziare un doppio metodo se iniziano una relazione sessuale durante lo studio e fino a 120 giorni (17 settimane) settimane dopo l'ultima dose di DSM265.

Per la coorte 2 (trattamento con OZ439):

I soggetti di sesso femminile devono essere considerati come donne non fertili (WONCBP) per essere ammissibili. WONCBP è definito come:

• Amenorrea spontanea da almeno 1 anno o amenorrea spontanea da almeno 6 mesi confermata da un risultato di FSH al di sopra dell'intervallo definito dal laboratorio per la postmenopausa
• o sterilizzati in modo permanente (es. occlusione tubarica, isterectomia, salpingectomia bilaterale) Sono ammissibili soggetti di sesso femminile con partner dello stesso sesso (astinenza da rapporti penieno-vaginali), quando questo è il loro stile di vita preferito e abituale.

I partecipanti di sesso maschile a cui verrà somministrata la dose di OZ439 nella coorte 2 devono accettare di utilizzare un doppio metodo contraccettivo che includa preservativo più diaframma o preservativo più contraccettivo ormonale stabile orale/transdermico/iniettabile da parte della partner femminile da almeno 14 giorni prima del momento della dose di il farmaco in studio per 96 giorni (14 settimane) dopo l'ultima dose di OZ439.

I partecipanti maschi astinenti devono accettare di iniziare un doppio metodo se iniziano una relazione sessuale durante lo studio e fino a 96 giorni (14 settimane) dopo l'ultima dose di OZ439.

Solo per la parte B (coorte 2 e 3):

- Tutti i soggetti devono essere positivi al gruppo sanguigno Duffy. I soggetti di sesso femminile in età fertile (solo Coorte 3) devono essere positivi al gruppo sanguigno Rh.

Regolamento:

- Aver dato il consenso informato scritto prima di intraprendere qualsiasi procedura correlata allo studio.

Criteri di esclusione:

Anamnesi e stato clinico:

• Qualsiasi storia di malaria o partecipazione a un precedente studio di provocazione della malaria
• Non deve aver viaggiato o vissuto in un paese endemico per la malaria negli ultimi 12 mesi o aver pianificato un viaggio in un paese endemico per la malaria durante il corso dello studio.
• Ha evidenza di un aumento del rischio di malattie cardiovascolari (definito come> 10%, rischio a 5 anni) come determinato dall'Australian Absolute Cardiovascular Disease Risk Calculator (http://www.cvdcheck.org.au/). I fattori di rischio includono sesso, età, pressione arteriosa sistolica (mm/Hg), abitudine al fumo, colesterolo totale e HDL (mmol/L) e stato di diabete riportato.
• Storia di splenectomia.
• Presenza o anamnesi di ipersensibilità al farmaco o malattia allergica diagnosticata e trattata da un medico o anamnesi di grave reazione allergica, anafilassi o convulsioni a seguito di qualsiasi vaccinazione o infusione.
• Presenza di malattie croniche gravi attuali o sospette come malattie cardiache o autoimmuni (HIV o altre immunodeficienze), diabete insulino-dipendente e non-insulino-dipendente, malattia neurologica progressiva, malnutrizione grave, malattia epatica acuta o progressiva, malattia renale acuta o progressiva, psoriasi, artrite reumatoide, asma, epilessia o disturbo ossessivo compulsivo
• Anamnesi di malignità di qualsiasi sistema d'organo (diverso dal carcinoma basocellulare localizzato della pelle o dal cancro cervicale in situ), trattata o non trattata, entro 5 anni dallo screening, indipendentemente dal fatto che vi sia evidenza di recidiva locale o metastasi
• - Partecipanti con storia di schizofrenia, malattia bipolare o altra diagnosi psichiatrica cronica grave (disabilitante) inclusa depressione o che ricevono psicofarmaci o che sono stati ricoverati negli ultimi 5 anni prima dell'arruolamento per malattia psichiatrica, storia di tentativo di suicidio o reclusione per pericolo per sé o per gli altri.
• Frequenti mal di testa e/o emicrania, nausea ricorrente e/o vomito (più di due volte al mese)
• Presenza di malattia infettiva acuta o febbre (ad esempio, temperatura sublinguale ≥ 38,5 ° C) nei cinque giorni precedenti l'inoculazione con parassiti della malaria.
• Evidenza di malattia acuta entro le quattro settimane prima del processo prima dello screening che l'investigatore ritiene possa compromettere la sicurezza del soggetto.
• - Malattie intercorrenti significative di qualsiasi tipo, in particolare malattie epatiche, renali, cardiache, polmonari, neurologiche, reumatologiche o autoimmuni in base all'anamnesi, all'esame obiettivo e/o agli esami di laboratorio, inclusa l'analisi delle urine.
• - Il partecipante ha una malattia clinicamente significativa o qualsiasi condizione o malattia che potrebbe influenzare l'assorbimento, la distribuzione o l'escrezione del farmaco, ad es. gastrectomia, diarrea.
• Partecipazione a qualsiasi studio sui prodotti sperimentali nelle 12 settimane precedenti lo studio.
• Donazione di sangue, qualsiasi volume, entro 1 mese prima dell'inclusione o della partecipazione a qualsiasi studio di ricerca che comporti prelievo di sangue (più di 450 ml/unità di sangue) o donazione di sangue alla Croce Rossa (o altra banca del sangue) durante le 8 settimane precedenti il ​​riferimento dose di farmaco nello studio.
• Partecipante non disposto a rinviare le donazioni di sangue all'Australian Red Cross Blood Service (ARCBS) per 6 mesi.
• Requisito medico per immunoglobuline endovenose o trasfusioni di sangue.
• Partecipante che ha mai ricevuto una trasfusione di sangue.
• Ipotensione posturale sintomatica allo screening, indipendentemente dalla diminuzione della pressione sanguigna, o ipotensione posturale asintomatica definita come una diminuzione della pressione arteriosa sistolica ≥20 mmHg entro 2-3 minuti quando si passa dalla posizione supina a quella eretta.
• Storia o presenza di abuso di alcol (consumo di alcol superiore a 40 g al giorno) o dipendenza da droghe o qualsiasi precedente uso endovenoso di una sostanza illecita.
• Fumare più di 5 sigarette o equivalenti al giorno e non riuscire a smettere di fumare per tutta la durata dello studio.
• Ingestione di semi di papavero entro le 24 ore precedenti l'esame del sangue di screening (i partecipanti saranno avvisati telefonicamente di non consumare semi di papavero in questo periodo di tempo).
• Eccessivo consumo di bevande contenenti basi xantiniche, tra cui Red Bull, cioccolato ecc. Più di 400 mg di caffeina al giorno (equivalenti a più di 4 tazze al giorno)

Sostanza interferente:

• Qualsiasi farmaco (compresa l'erba di San Giovanni) entro 14 giorni prima dell'inclusione o entro 5 volte l'emivita di eliminazione (qualunque sia più lunga) del farmaco
• Qualsiasi vaccinazione negli ultimi 28 giorni.
• Eventuali corticosteroidi, farmaci antinfiammatori, immunomodulatori o anticoagulanti. Qualsiasi partecipante che attualmente riceve o ha ricevuto in precedenza una terapia immunosoppressiva, inclusi steroidi sistemici incluso l'ormone adrenocorticotropo (ACTH) o steroidi per via inalatoria in dosaggi associati alla soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene come 1 mg/kg/giorno di prednisone o suo equivalente o uso cronico di corticosteroidi ad alta potenza per via inalatoria (budesonide 800 μg al giorno o fluticasone 750 μg).
• Qualsiasi terapia sistemica recente (< 6 settimane) o in corso con un antibiotico o farmaco con potenziale attività antimalarica (es. clorochina, piperachina, benzodiazepina, flunarizina, fluoxetina, tetraciclina, azitromicina, clindamicina, idrossiclorochina, ecc.)

Condizioni generali:

• Qualsiasi partecipante che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe non essere conforme durante lo studio o non è in grado di collaborare a causa di un linguaggio o di un deficit mentale.
• Qualsiasi partecipante al periodo di esclusione di uno studio precedente secondo le normative applicabili.
• Qualsiasi partecipante che vive da solo (dal giorno 0 fino almeno alla fine del trattamento farmacologico antimalarico).
• Qualsiasi partecipante che non può essere contattato in caso di emergenza per la durata dello studio e fino a 2 settimane dopo la visita di fine studio.
• Qualsiasi partecipante che sia lo sperimentatore o qualsiasi sub-ricercatore, assistente di ricerca, farmacista, coordinatore dello studio o altro personale dello stesso, direttamente coinvolto nella conduzione dello studio.
• Qualsiasi partecipante senza un buon accesso venoso periferico.

Stato biologico

• Risultato positivo su uno qualsiasi dei seguenti test: antigene di superficie dell'epatite B (HBs Ag), anticorpi anti-epatite B core (anti-HBc Ab), anticorpi anti-virus dell'epatite C (anti-HCV), virus anti-epatite A o E (IgM), anticorpi anti-virus dell'immunodeficienza umana 1 e 2 (anti-HIV1 e anti-HIV2 Ab)
• Qualsiasi droga elencata nella Tabella 2 (Screening della droga) nella schermata della droga nelle urine, a meno che non vi sia una spiegazione accettabile per l'investigatore medico (ad esempio, il partecipante ha dichiarato in anticipo di aver consumato una prescrizione o un prodotto da banco che conteneva la droga rilevata) e/ o il Partecipante ha uno screening antidroga sulle urine negativo al nuovo test da parte del laboratorio di patologia.

Specifico per lo studio_

• Rischio cardiaco/QT

  • Storia familiare di morte improvvisa o di prolungamento congenito dell'intervallo QTc o prolungamento congenito noto dell'intervallo QTc o qualsiasi condizione clinica nota per prolungare l'intervallo QTc.
  • Storia di aritmie cardiache sintomatiche o con bradicardia clinicamente rilevante. Disturbi elettrolitici, in particolare ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesemia.
  • Anomalie dell'elettrocardiogramma (ECG) nell'ECG standard a 12 derivazioni (allo screening) che secondo l'opinione dello sperimentatore sono clinicamente rilevanti o interferiranno con le analisi dell'ECG durante lo studio
• Ipersensibilità nota al DSM265 o all'OZ439, o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti o 4-aminochinoline, artemetere o altri derivati ​​dell'artemisinina, lumefantrina o altri arilamminoalcoli.
• Reazione grave nota alle punture di zanzara oltre a prurito e arrossamento locali.
• Riluttanza ad astenersi dal consumo di agrumi (pompelmo, arancia di Siviglia, ecc.) per ≥21 giorni prima dell'inizio dello studio (inoculazione; Giorno 0) e per la durata dello studio.
• Riluttanza ad astenersi dal consumo di cibi/bevande contenenti chinino come acqua tonica, lemon bitter, dall'inoculazione (Giorno 0) alla fine del trattamento della malaria.
• Qualsiasi storia o presenza di intolleranza al lattosio.
• Uso di farmaci da prescrizione, integratori a base di erbe, entro quattro settimane prima della somministrazione del farmaco in studio e/o farmaci da banco (OTC), integratori alimentari (comprese le vitamine) entro due settimane prima della somministrazione iniziale (Nota: il diazepam interferisce con l'analisi dei livelli ematici di DSM265 e quindi non dovrebbe essere stato utilizzato per almeno 8 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio). Se necessario (vale a dire un bisogno occasionale e limitato) il paracetamolo è accettabile fino a 4 g/die.

I partecipanti sono invitati ad astenersi dall'assumere farmaci concomitanti non approvati dal reclutamento fino alla conclusione dello studio.

I partecipanti che sono esclusi dalla partecipazione alle giornate di studio per uno dei motivi di cui sopra possono essere idonei a partecipare a un programma posticipato se lo Sperimentatore lo ritiene opportuno.