Badanie mające na celu scharakteryzowanie działania przeciwmalarycznego i blokującego przenoszenie pojedynczej dawki DSM265 lub OZ439 u zdrowych osób z indukowanym stadium we krwi zakażenia Plasmodium falciparum lub Plasmodium Vivax (DSMOZ-2)

Kryteria przyjęcia:

Stan zdrowia:

• Potwierdzony jako zdrowy na podstawie kompleksowej oceny klinicznej (szczegółowa historia medyczna i pełne badanie fizykalne).

• Normalne parametry życiowe po 5 minutach odpoczynku w pozycji leżącej:

  • 90 mmHg < skurczowe ciśnienie krwi (SBP) <140 mmHg,
  • 50 mmHg < ciśnienie rozkurczowe (DBP) <90 mmHg,
  • 40 uderzeń na minutę < tętno (HR) <100 uderzeń na minutę.
• Normalny standardowy 12-odprowadzeniowy elektrokardiogram (EKG) po 5 minutach spoczynku w pozycji leżącej, QTcF≤450 ms (mężczyźni i kobiety) bez bloku przedsionkowo-komorowego drugiego lub trzeciego stopnia lub nieprawidłowej morfologii załamka T.
• Parametry laboratoryjne mieszczą się w normalnym zakresie, chyba że badacz uzna nieprawidłowość za klinicznie nieistotną dla zdrowych uczestników włączonych do tego badania klinicznego. W szczególności kreatynina w surowicy, enzymy transaminaz wątrobowych (aminotransferaza asparaginianowa, aminotransferaza alaninowa) oraz bilirubina całkowita (chyba że Uczestnik ma udokumentowany zespół Gilberta) nie powinny przekraczać górnej normy laboratoryjnej, a hemoglobina musi być równa lub wyższa niż dolna granica normy zakres
• Ponieważ istnieje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych badanych leków (DSM265 i OZ439) oraz standardowego leczenia (Riamet i prymachina - tylko kohorta 1) w ciąży, ważne jest, aby żadna z uczestniczek biorących udział w tym badaniu nie zaszła w ciążę ani nie zaszła w ciążę. ich partnerki są w ciąży (patrz sekcja 6.7).

Dla kohorty 1 i 3 (leczenie DSM265):

Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) mogą zostać włączone do kohort DSM265, ale muszą mieć odpowiednią antykoncepcję na czas trwania badania i do 60 dni (9 tygodni) po przyjęciu ostatniej dawki DSM265, z odpowiednią antykoncepcją zdefiniowaną jako:

• Stabilna hormonalna antykoncepcja (z zatwierdzonym schematem doustnym, przezskórnym lub depot) przez co najmniej 3 miesiące przed badaniem przesiewowym, tj.
• Wkładka lub system wewnątrzmaciczny (IUD) założony przez co najmniej 3 miesiące przed badaniem przesiewowym
• Sterylizacja partnera płci męskiej przed przystąpieniem uczestniczki do badania, przy czym mężczyzna ten jest jedynym partnerem tej uczestniczki Abstynentne uczestniczki muszą wyrazić zgodę na rozpoczęcie podwójnej metody, jeśli rozpoczną współżycie seksualne w trakcie badania i przez okres do 60 dni (9 tygodni) po ostatniej dawce DSM265.

Uczestnicy płci męskiej, którym zostanie podana dawka DSM265 w kohorcie 1 lub 3, muszą wyrazić zgodę na stosowanie przez partnerkę podwójnej metody antykoncepcji obejmującej prezerwatywę z diafragmą lub prezerwatywę ze stabilnym doustnym/transdermalnym/wstrzykiwanym hormonalnym środkiem antykoncepcyjnym przez co najmniej 14 dni przed terminem dawki badanego leku przez 120 dni (17 tygodni) po ostatniej dawce DSM265.

Abstynentni mężczyźni muszą wyrazić zgodę na rozpoczęcie podwójnej metody, jeśli rozpoczną stosunek seksualny w trakcie badania i do 120 dni (17 tygodni) tygodni po ostatniej dawce DSM265.

Dla kohorty 2 (leczenie OZ439):

Aby się zakwalifikować, kobiety muszą zostać uznane za kobiety nieposiadające potencjału rozrodczego (WONCBP). WONCBP definiuje się jako:

• Spontaniczny brak miesiączki przez co najmniej 1 rok lub spontaniczny brak miesiączki przez co najmniej 6 miesięcy potwierdzony wynikiem FSH powyżej zakresu określonego przez laboratorium dla okresu pomenopauzalnego
• lub trwale wysterylizowane (np. niedrożność jajowodów, histerektomia, obustronne wycięcie jajowodu) Kobiety z partnerami tej samej płci (wstrzymanie się od stosunku prąciowo-pochwowego) kwalifikują się, jeśli jest to ich preferowany i zwykły styl życia.

Uczestnicy płci męskiej, którym podawano OZ439 w kohorcie 2, muszą wyrazić zgodę na stosowanie przez partnerkę podwójnej metody antykoncepcji obejmującej prezerwatywę z diafragmą lub prezerwatywę ze stabilnym hormonalnym środkiem badanego leku przez 96 dni (14 tygodni) po ostatniej dawce OZ439.

Abstynentni mężczyźni muszą wyrazić zgodę na rozpoczęcie podwójnej metody, jeśli rozpoczną stosunek seksualny w trakcie badania i do 96 dni (14 tygodni) po przyjęciu ostatniej dawki OZ439.

Tylko dla części B (kohorta 2 i 3):

- Wszyscy badani muszą mieć dodatnią grupę krwi Duffy. Kobiety w wieku rozrodczym (tylko kohorta 3) powinny mieć grupę krwi Rh dodatnią.

Przepisy prawne:

- Posiadanie pisemnej świadomej zgody przed podjęciem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem.

Kryteria wyłączenia:

Historia medyczna i stan kliniczny:

• Jakakolwiek historia malarii lub udział w poprzednim badaniu prowokacyjnym malarii
• Nie może podróżować ani mieszkać w kraju endemicznym malarii w ciągu ostatnich 12 miesięcy ani nie planować podróży do kraju endemicznego malarii w trakcie badania.
• Ma dowody na zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych (zdefiniowane jako >10%, 5-letnie ryzyko) zgodnie z Australian Absolute Cardiovascular Disease Risk Calculator (http://www.cvdcheck.org.au/). Czynniki ryzyka obejmują płeć, wiek, skurczowe ciśnienie krwi (mm/Hg), palenie tytoniu, cholesterol całkowity i HDL (mmol/l) oraz zgłaszany stan cukrzycy.
• Historia splenektomii.
• Obecność lub historia nadwrażliwości na lek lub choroba alergiczna zdiagnozowana i leczona przez lekarza lub ciężka reakcja alergiczna, anafilaksja lub drgawki w wywiadzie po jakimkolwiek szczepieniu lub infuzji.
• Obecne lub podejrzewane poważne choroby przewlekłe, takie jak choroby serca lub choroby autoimmunologiczne (HIV lub inne niedobory odporności), cukrzyca insulinozależna i insulinoniezależna, postępująca choroba neurologiczna, ciężkie niedożywienie, ostra lub postępująca choroba wątroby, ostra lub postępująca choroba nerek, łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, astma, padaczka lub zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne
• Historia nowotworu dowolnego układu narządów (innego niż miejscowy rak podstawnokomórkowy skóry lub rak szyjki macicy in situ), leczonego lub nieleczonego, w ciągu 5 lat od badania przesiewowego, niezależnie od tego, czy istnieją dowody na wznowę miejscową lub przerzuty
• Uczestnicy ze schizofrenią, chorobą afektywną dwubiegunową lub inną ciężką (uniemożliwiającą niepełnosprawność) przewlekłą diagnozą psychiatryczną, w tym depresją lub otrzymujący leki psychiatryczne, lub którzy byli hospitalizowani w ciągu ostatnich 5 lat przed włączeniem do badania z powodu choroby psychicznej, prób samobójczych lub uwięzienia w celu zagrożenie dla siebie lub innych.
• Częste bóle głowy i/lub migrena, nawracające nudności i/lub wymioty (więcej niż dwa razy w miesiącu)
• Obecność ostrej choroby zakaźnej lub gorączki (np. temperatura podjęzykowa ≥ 38,5°C) w ciągu pięciu dni poprzedzających zaszczepienie pasożytami malarii.
• Dowody na ostrą chorobę w ciągu czterech tygodni przed badaniem przed badaniem przesiewowym, które zdaniem badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu uczestników.
• Istotna współistniejąca choroba dowolnego typu, w szczególności choroba wątroby, nerek, serca, płuc, neurologiczna, reumatologiczna lub autoimmunologiczna, stwierdzona w wywiadzie, badaniu przedmiotowym i/lub badaniach laboratoryjnych, w tym analizie moczu.
• Uczestnik ma klinicznie istotną chorobę lub jakikolwiek stan lub chorobę, która może wpływać na wchłanianie, dystrybucję lub wydalanie leku, np. gastrektomia, biegunka.
• Uczestnictwo w jakimkolwiek badaniu badanego produktu w ciągu 12 tygodni poprzedzających badanie.
• Oddanie krwi, dowolnej objętości, w ciągu 1 miesiąca przed włączeniem lub uczestnictwem w jakimkolwiek badaniu naukowym obejmującym pobieranie krwi (ponad 450 ml/jednostkę krwi) lub oddanie krwi do banku krwi Czerwonego Krzyża (lub innego) w ciągu 8 tygodni poprzedzających odwołanie dawka leku w badaniu.
• Uczestnik, który nie chce odroczyć oddania krwi na rzecz Australijskiego Czerwonego Krzyża (ARCBS) przez 6 miesięcy.
• Wymagania medyczne dotyczące dożylnych immunoglobulin lub transfuzji krwi.
• Uczestnik, który kiedykolwiek otrzymał transfuzję krwi.
• Objawowe niedociśnienie ortostatyczne w badaniu przesiewowym, niezależnie od obniżenia ciśnienia krwi, lub bezobjawowe niedociśnienie ortostatyczne definiowane jako spadek skurczowego ciśnienia krwi ≥20 mmHg w ciągu 2-3 minut przy zmianie pozycji z leżącej na stojącą.
• Historia lub obecność nadużywania alkoholu (spożycie alkoholu powyżej 40 g dziennie) lub przyzwyczajenia do narkotyków lub wcześniejszego dożylnego zażycia nielegalnej substancji.
• Palenie więcej niż 5 papierosów lub ekwiwalentu dziennie i niezdolność do rzucenia palenia na czas trwania badania.
• Spożycie maku w ciągu 24 godzin przed badaniem krwi (uczestnicy zostaną poinstruowani telefonicznie, aby nie spożywali maku w tym okresie).
• Nadmierne spożycie napojów zawierających zasady ksantynowe, w tym Red Bull, czekolada itp. ponad 400 mg kofeiny dziennie (co odpowiada ponad 4 filiżankom dziennie)

Substancja zakłócająca:

• Jakiekolwiek leki (w tym ziele dziurawca) w ciągu 14 dni przed włączeniem lub w ciągu 5-krotności okresu półtrwania w fazie eliminacji (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) leku
• Każde szczepienie w ciągu ostatnich 28 dni.
• Wszelkie kortykosteroidy, leki przeciwzapalne, immunomodulatory lub antykoagulanty. Każdy uczestnik, który obecnie otrzymuje lub stosował wcześniej leczenie immunosupresyjne, w tym steroidy ogólnoustrojowe, w tym hormon adrenokortykotropowy (ACTH) lub steroidy wziewne w dawkach, które są związane z zahamowaniem osi podwzgórze-przysadka-nadnercza, takie jak 1 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika lub przewlekłe stosowanie wziewnych kortykosteroidów o dużej sile działania (budezonid 800 μg na dobę lub flutikazon 750 μg).
• Jakakolwiek niedawna (< 6 tygodni) lub bieżąca terapia ogólnoustrojowa antybiotykiem lub lekiem o potencjalnym działaniu przeciwmalarycznym (tj. chlorochina, piperachina, benzodiazepina, flunaryzyna, fluoksetyna, tetracyklina, azytromycyna, klindamycyna, hydroksychlorochina itp.)

Ogólne warunki:

• Każdy uczestnik, który w ocenie badacza prawdopodobnie nie zastosuje się do zaleceń podczas badania lub nie jest w stanie współpracować z powodu deficytu językowego lub umysłowego.
• Każdy uczestnik w okresie wykluczenia z poprzedniego badania zgodnie z obowiązującymi przepisami.
• Każdy uczestnik mieszkający samotnie (od dnia 0 co najmniej do zakończenia kuracji lekami przeciwmalarycznymi).
• Każdy uczestnik, z którym nie można się skontaktować w nagłych przypadkach podczas trwania badania i do 2 tygodni po zakończeniu wizyty w ramach badania.
• Każdy uczestnik, który jest badaczem lub badaczem pomocniczym, asystentem badawczym, farmaceutą, koordynatorem badania lub innym jego personelem, bezpośrednio zaangażowanym w prowadzenie badania.
• Każdy uczestnik bez dobrego obwodowego dostępu żylnego.

Stan biologiczny

• Dodatni wynik któregokolwiek z następujących testów: antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBs Ag), przeciwciała rdzeniowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (anty-HBc Ab), przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (anty-HCV), przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu A lub E (IgM) przeciwciała, przeciwciała przeciw ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności 1 i 2 (anty-HIV1 i anty-HIV2 Ab)
• Dowolny lek wymieniony w Tabeli 2 (Badanie przesiewowe leków) w badaniu moczu pod kątem narkotyków, chyba że istnieje wyjaśnienie akceptowalne dla badacza medycznego (np. lub Uczestnik ma ujemny wynik testu na obecność narkotyków w moczu podczas ponownego badania w laboratorium patologicznym.

Specyficzne dla badania_

• Ryzyko sercowe/QT

  • Wywiad rodzinny dotyczący nagłej śmierci lub wrodzonego wydłużenia odstępu QTc lub znanego wrodzonego wydłużenia odstępu QTc lub jakikolwiek stan kliniczny, o którym wiadomo, że wydłuża odstęp QTc.
  • Objawowe zaburzenia rytmu serca w wywiadzie lub klinicznie istotna bradykardia. Zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia.
  • Nieprawidłowości elektrokardiogramu (EKG) w standardowym 12-odprowadzeniowym EKG (podczas badania przesiewowego), które w opinii badacza są istotne klinicznie lub będą zakłócać analizę EKG w badaniu
• Znana nadwrażliwość na DSM265 lub OZ439 lub którąkolwiek substancję pomocniczą lub 4-aminochinoliny, artemeter lub inne pochodne artemizyniny, lumefantrynę lub inne aryloaminoalkohole.
• Znana ciężka reakcja na ukąszenia komarów inna niż miejscowy świąd i zaczerwienienie.
• Niechęć do powstrzymania się od spożycia owoców cytrusowych (grejpfruta, pomarańczy sewilskiej itp.) przez ≥21 dni przed rozpoczęciem badania (szczepienie; dzień 0) i przez cały czas trwania badania.
• Niechęć do powstrzymania się od spożywania pokarmów/napojów zawierających chininę, takich jak tonik, gorzka cytryna, od zaszczepienia (dzień 0) do zakończenia leczenia malarii.
• Jakakolwiek historia lub obecność nietolerancji laktozy.
• Stosowanie leków na receptę, suplementów ziołowych w ciągu czterech tygodni przed podaniem badanego leku i/lub leków dostępnych bez recepty (OTC), suplementów diety (w tym witamin) w ciągu dwóch tygodni przed podaniem dawki początkowej (Uwaga: diazepam zakłóca z analizą poziomu DSM265 we krwi, a zatem nie powinien być stosowany przez co najmniej 8 tygodni przed podaniem badanego leku). W razie potrzeby (tj. incydentalnej i ograniczonej potrzeby) dopuszczalny jest paracetamol w dawce do 4 g/dobę.

Uczestnicy proszeni są o powstrzymanie się od jednoczesnego przyjmowania niezatwierdzonych leków od czasu rekrutacji do zakończenia badania.

Uczestnicy, którzy zostali wykluczeni z udziału w dniach nauki z któregokolwiek z powyższych powodów, mogą kwalifikować się do udziału w przesuniętym harmonogramie, jeśli Badacz uzna to za stosowne.