Um estudo para caracterizar a atividade antimalárica e de bloqueio da transmissão de uma dose única de DSM265 ou OZ439 em indivíduos saudáveis ​​com infecção induzida por Plasmodium Falciparum ou Plasmodium Vivax (DSMOZ-2)

Critério de inclusão:

Estado de saúde:

• Certificado como saudável por uma avaliação clínica abrangente (histórico médico detalhado e exame físico completo).

• Sinais vitais normais após 5 minutos de repouso em decúbito dorsal:

  • 90 mmHg < pressão arterial sistólica (PAS) <140 mmHg,
  • 50 mmHg < pressão arterial diastólica (PAD) <90 mmHg,
  • 40 bpm <frequência cardíaca (FC) <100 bpm.
• Eletrocardiograma padrão de 12 derivações (ECG) normal após 5 minutos em repouso na posição supina, QTcF≤450 ms (homens e mulheres) com ausência de bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau ou morfologia anormal da onda T.
• Parâmetros laboratoriais dentro da faixa normal, a menos que o Investigador considere uma anormalidade clinicamente irrelevante para participantes saudáveis ​​inscritos nesta investigação clínica. Mais especificamente para a creatinina sérica, as enzimas transaminases hepáticas (aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase) e bilirrubina total (a menos que o participante tenha documentado a síndrome de Gilbert) não devem exceder a norma laboratorial superior e a hemoglobina deve ser igual ou superior ao limite inferior do normal faixa
• Como existe o risco de efeitos adversos dos medicamentos em investigação (DSM265 e OZ439) e do tratamento curativo padrão (Riamet e primaquina - coorte 1 apenas) na gravidez, é importante que todas as participantes envolvidas neste estudo não engravidem ou tenham suas parceiras grávidas (consulte a Seção 6.7).

Para coorte 1 e 3 (tratamento com DSM265):

Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar (WOCBP) podem ser inscritas nas coortes do DSM265, mas devem ter contracepção adequada durante o estudo e até 60 dias (9 semanas) após a última dose do DSM265, com contracepção adequada definida como:

• Contracepção hormonal estável (com um regime oral, transdérmico ou de depósito aprovado) por pelo menos 3 meses antes da triagem, ou seja, contraceptivos orais, combinados ou apenas progestagênio, contracepção hormonal implantável, anel vaginal, adesivos contraceptivos
• Dispositivo ou sistema intrauterino (DIU) instalado por pelo menos 3 meses antes da triagem
• Esterilização do parceiro masculino antes da entrada da participante do sexo feminino no estudo, e este homem é o único parceiro para esse participante As participantes do sexo feminino abstinentes devem concordar em iniciar um método duplo se iniciarem uma relação sexual durante o estudo e por até 60 dias (9 semanas) após a última dose de DSM265.

Os participantes do sexo masculino a serem administrados com DSM265 na coorte 1 ou 3 devem concordar em usar um método duplo de contracepção, incluindo preservativo mais diafragma ou preservativo mais contraceptivo hormonal oral/transdérmico/injetável estável pelo parceiro feminino de pelo menos 14 dias antes do momento da dose da droga do estudo até 120 dias (17 semanas) após a última dose de DSM265.

Os participantes masculinos abstinentes devem concordar em iniciar um método duplo se iniciarem uma relação sexual durante o estudo e por até 120 dias (17 semanas) semanas após a última dose do DSM265.

Para coorte 2 (tratamento com OZ439):

As participantes do sexo feminino devem ser consideradas mulheres sem potencial para engravidar (WONCBP) para serem elegíveis. WONCBP é definido como:

• Amenorreia espontânea por pelo menos 1 ano ou amenorreia espontânea por pelo menos 6 meses confirmada por um resultado de FSH acima do intervalo definido pelo laboratório para pós-menopausa
• ou permanentemente esterilizados (por exemplo, oclusão tubária, histerectomia, salpingectomia bilateral) Indivíduos do sexo feminino com parceiros do mesmo sexo (abstinência de relação peniana-vaginal) são elegíveis quando este é seu estilo de vida preferido e usual.

Os participantes do sexo masculino a serem administrados com OZ439 na coorte 2 devem concordar em usar um método duplo de contracepção, incluindo preservativo mais diafragma ou preservativo mais contraceptivo hormonal oral/transdérmico/injetável estável pela parceira pelo menos 14 dias antes da hora da dose de o medicamento do estudo por 96 dias (14 semanas) após a última dose de OZ439.

Os participantes masculinos abstinentes devem concordar em iniciar um método duplo se iniciarem uma relação sexual durante o estudo e por até 96 dias (14 semanas) após a última dose de OZ439.

Apenas para a Parte B (coorte 2 e 3):

- Todos os indivíduos devem ser do grupo sanguíneo Duffy positivo. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar (somente Coorte 3) devem ser do grupo sanguíneo Rh positivo.

Regulamentos:

- Ter dado consentimento informado por escrito antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao estudo.

Critério de exclusão:

História médica e estado clínico:

• Qualquer história de malária ou participação em um estudo de desafio de malária anterior
• Não deve ter viajado ou vivido em um país endêmico de malária durante os últimos 12 meses ou planejado viajar para um país endêmico de malária durante o curso do estudo.
• Tem evidência de aumento do risco de doença cardiovascular (definido como >10%, risco de 5 anos) conforme determinado pela Calculadora de Risco de Doença Cardiovascular Absoluta da Austrália (http://www.cvdcheck.org.au/). Os fatores de risco incluem sexo, idade, pressão arterial sistólica (mm/Hg), tabagismo, colesterol total e HDL (mmol/L) e diabetes relatado.
• Histórico de esplenectomia.
• Presença ou histórico de hipersensibilidade a medicamentos ou doença alérgica diagnosticada e tratada por um médico ou histórico de reação alérgica grave, anafilaxia ou convulsões após qualquer vacinação ou infusão.
• Presença de doenças crônicas graves atuais ou suspeitas, como doença cardíaca ou autoimune (HIV ou outras imunodeficiências), diabetes insulinodependente e não insulinodependente, doença neurológica progressiva, desnutrição grave, doença hepática aguda ou progressiva, doença renal aguda ou progressiva, psoríase, artrite reumatóide, asma, epilepsia ou transtorno obsessivo-compulsivo
• História de malignidade de qualquer sistema orgânico (exceto carcinoma basocelular localizado da pele ou câncer cervical in situ), tratado ou não, dentro de 5 anos após a triagem, independentemente de haver evidência de recorrência local ou metástases
• Participantes com histórico de esquizofrenia, doença bipolar ou outro diagnóstico psiquiátrico crônico grave (incapaz), incluindo depressão ou uso de drogas psiquiátricas ou que tenham sido hospitalizados nos últimos 5 anos antes da inscrição por doença psiquiátrica, histórico de tentativa de suicídio ou confinamento para perigo para si ou para os outros.
• Dores de cabeça frequentes e/ou enxaqueca, náuseas e/ou vômitos recorrentes (mais de duas vezes por mês)
• Presença de doença infecciosa aguda ou febre (por exemplo, temperatura sublingual ≥ 38,5°C) nos cinco dias anteriores à inoculação com parasitas da malária.
• Evidência de doença aguda dentro das quatro semanas antes do julgamento antes da triagem que o Investigador considere que pode comprometer a segurança do sujeito.
• Doença intercorrente significativa de qualquer tipo, em particular doença hepática, renal, cardíaca, pulmonar, neurológica, reumatológica ou autoimune por história, exame físico e/ou estudos laboratoriais, incluindo exame de urina.
• O participante tem uma doença clinicamente significativa ou qualquer condição ou doença que possa afetar a absorção, distribuição ou excreção de drogas, por exemplo, gastrectomia, diarreia.
• Participação em qualquer estudo de produto experimental nas 12 semanas anteriores ao estudo.
• Doação de sangue, qualquer volume, dentro de 1 mês antes da inclusão ou participação em qualquer estudo de pesquisa envolvendo coleta de sangue (mais de 450 mL/unidade de sangue) ou doação de sangue para banco de sangue da Cruz Vermelha (ou outro) durante as 8 semanas anteriores à referência dose do medicamento no estudo.
• Participante relutante em adiar doações de sangue para o Serviço de Sangue da Cruz Vermelha Australiana (ARCBS) por 6 meses.
• Requisito médico para imunoglobulina intravenosa ou transfusões de sangue.
• Participante que já recebeu uma transfusão de sangue.
• Hipotensão postural sintomática na triagem, independentemente da diminuição da pressão arterial, ou hipotensão postural assintomática definida como uma diminuição da pressão arterial sistólica ≥20 mmHg em 2-3 minutos ao mudar da posição supina para a de pé.
• História ou presença de abuso de álcool (consumo de álcool superior a 40 g por dia) ou habituação a drogas, ou qualquer uso intravenoso anterior de uma substância ilícita.
• Fumar mais de 5 cigarros ou equivalente por dia e incapaz de parar de fumar durante o estudo.
• Ingestão de quaisquer sementes de papoula nas 24 horas anteriores ao exame de sangue de triagem (os participantes serão avisados ​​por telefone para não consumir sementes de papoula neste período).
• Consumo excessivo de bebidas contendo bases de xantina, incluindo Red Bull, chocolate etc. mais de 400 mg de cafeína por dia (equivalente a mais de 4 xícaras por dia)

Substância interferente:

• Qualquer medicamento (incluindo Erva de São João) dentro de 14 dias antes da inclusão ou dentro de 5 vezes a meia-vida de eliminação (o que for maior) do medicamento
• Qualquer vacinação nos últimos 28 dias.
• Quaisquer corticosteróides, anti-inflamatórios, imunomoduladores ou anticoagulantes. Qualquer participante atualmente recebendo ou tendo recebido anteriormente terapia imunossupressora, incluindo esteróides sistêmicos, incluindo hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) ou esteróides inalatórios em dosagens associadas à supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, como 1 mg/kg/dia de prednisona ou seu equivalente ou uso crônico de corticosteroides inalatórios de alta potência (budesonida 800 μg ao dia ou fluticasona 750 μg).
• Qualquer terapia sistêmica recente (< 6 semanas) ou atual com um antibiótico ou medicamento com potencial atividade antimalárica (ou seja, cloroquina, piperaquina, benzodiazepina, flunarizina, fluoxetina, tetraciclina, azitromicina, clindamicina, hidroxicloroquina, etc.)

Condições Gerais:

• Qualquer participante que, no julgamento do Investigador, provavelmente não esteja em conformidade durante o estudo ou seja incapaz de cooperar devido a um déficit de linguagem ou mental.
• Qualquer participante no período de exclusão de um estudo anterior de acordo com os regulamentos aplicáveis.
• Qualquer participante que more sozinho (desde o dia 0 até pelo menos o final do tratamento antimalárico).
• Qualquer participante que não possa ser contatado em caso de emergência durante o estudo e até 2 semanas após a visita final do estudo.
• Qualquer participante que seja o Investigador ou qualquer subinvestigador, assistente de pesquisa, farmacêutico, coordenador do estudo ou outro funcionário diretamente envolvido na condução do estudo.
• Qualquer participante sem um bom acesso venoso periférico.

estado biológico

• Resultado positivo em qualquer um dos seguintes testes: antígeno de superfície da hepatite B (HBs Ag), anticorpos centrais anti-hepatite B (anti-HBc Ab), anticorpos anti-vírus da hepatite C (anti-HCV), vírus anti-hepatite A ou E (IgM), anticorpos anti-vírus da imunodeficiência humana 1 e 2 (anti-HIV1 e anti-HIV2 Ab)
• Qualquer droga listada na Tabela 2 (Triagem de drogas) na triagem de drogas na urina, a menos que haja uma explicação aceitável para o investigador médico (por exemplo, o participante declarou antecipadamente que consumiu uma receita ou produto OTC que continha a droga detectada) e/ ou o participante tem uma triagem de drogas de urina negativa no reteste pelo laboratório de patologia.

Específico para o estudo_

• Risco cardíaco/QT

  • História familiar de morte súbita ou prolongamento congênito do intervalo QTc ou prolongamento congênito conhecido do intervalo QTc ou qualquer condição clínica conhecida por prolongar o intervalo QTc.
  • História de arritmias cardíacas sintomáticas ou com bradicardia clinicamente relevante. Distúrbios eletrolíticos, particularmente hipocalemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia.
  • Anormalidades do eletrocardiograma (ECG) no ECG padrão de 12 derivações (na triagem) que, na opinião do investigador, são clinicamente relevantes ou irão interferir nas análises de ECG no estudo
• Hipersensibilidade conhecida a DSM265 ou OZ439, ou qualquer um de seus excipientes ou 4-aminoquinolinas, arteméter ou outros derivados de artemisinina, lumefantrina ou outros arilaminoálcoois.
• Reação grave conhecida a picadas de mosquito além de coceira e vermelhidão locais.
• Relutância em se abster do consumo de frutas cítricas (toranja, laranja de Sevilha, etc.) por ≥21 dias antes do início do estudo (inoculação; Dia 0) e durante a duração do estudo.
• Relutância em abster-se do consumo de alimentos/bebidas contendo quinino, como água tônica, limão amargo, desde a inoculação (Dia 0) até o final do tratamento da malária.
• Qualquer história ou presença de intolerância à lactose.
• Uso de medicamentos prescritos, suplementos de ervas, dentro de quatro semanas antes da administração do medicamento do estudo e/ou medicamentos de venda livre (OTC), suplementos dietéticos (incluindo vitaminas) dentro de duas semanas antes da dosagem inicial (Nota: o diazepam interfere com a análise dos níveis sanguíneos de DSM265 e, portanto, não deveria ter sido usado por pelo menos 8 semanas antes da administração do medicamento do estudo). Se necessário (ou seja, uma necessidade incidental e limitada), o paracetamol é aceitável até 4 g/dia.

Solicita-se aos participantes que se abstenham de tomar medicamentos concomitantes não aprovados desde o recrutamento até a conclusão do estudo.

Os participantes excluídos da participação nos dias de estudo por qualquer um dos motivos acima podem ser elegíveis para participar em um cronograma adiado se o Investigador considerar isso apropriado.