Eine Studie zur Charakterisierung der Antimalaria- und Übertragungsblockierungsaktivität einer Einzeldosis von DSM265 oder OZ439 bei gesunden Probanden mit induzierter Plasmodium Falciparum- oder Plasmodium Vivax-Infektion im Blutstadium (DSMOZ-2)

Einschlusskriterien:

Gesundheitszustand:

• Durch eine umfassende klinische Bewertung (detaillierte Anamnese und vollständige körperliche Untersuchung) als gesund bestätigt.

• Normale Vitalzeichen nach 5 Minuten Ruhe in Rückenlage:

  • 90 mmHg < systolischer Blutdruck (SBP) < 140 mmHg,
  • 50 mmHg < diastolischer Blutdruck (DBP) < 90 mmHg,
  • 40 bpm < Herzfrequenz (HR) < 100 bpm.
• Normales Standard-Elektrokardiogramm (EKG) mit 12 Ableitungen nach 5 Minuten in Rückenlage, QTcF ≤ 450 ms (Männer und Frauen) ohne atrioventrikulären Block zweiten oder dritten Grades oder abnormale T-Wellen-Morphologie.
• Laborparameter innerhalb des normalen Bereichs, es sei denn, der Prüfarzt erachtet eine Anomalie als klinisch irrelevant für gesunde Teilnehmer, die an dieser klinischen Prüfung teilnehmen. Insbesondere für Serumkreatinin, hepatische Transaminaseenzyme (Aspartataminotransferase, Alaninaminotransferase) und Gesamtbilirubin (es sei denn, der Teilnehmer hat ein Gilbert-Syndrom dokumentiert) sollten die obere Labornorm nicht überschreiten, und Hämoglobin muss gleich oder höher als die untere Grenze des Normalwerts sein Bereich
• Da das Risiko von Nebenwirkungen der Prüfpräparate (DSM265 und OZ439) und der kurativen Standardbehandlung (Riamet und Primaquin – nur Kohorte 1) während der Schwangerschaft besteht, ist es wichtig, dass alle an dieser Studie beteiligten Teilnehmerinnen nicht schwanger werden oder schwanger werden ihre Partnerinnen schwanger sind (siehe Abschnitt 6.7).

Für Kohorte 1 und 3 (Behandlung mit DSM265):

Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter (WOCBP) können in die DSM265-Kohorten aufgenommen werden, müssen jedoch für die Dauer der Studie und bis zu 60 Tage (9 Wochen) nach der letzten Dosis von DSM265 über eine angemessene Empfängnisverhütung verfügen, wobei eine angemessene Empfängnisverhütung definiert ist als:

• Stabile hormonelle Kontrazeption (mit einem zugelassenen oralen, transdermalen oder Depotregime) für mindestens 3 Monate vor dem Screening, d. h. orale Kontrazeptiva, entweder kombiniert oder Gestagen allein, hormonelle implantierbare Kontrazeption, Vaginalring, Verhütungspflaster
• Intrauterines (IUP) Gerät oder System für mindestens 3 Monate vor dem Screening
• Sterilisation des männlichen Partners vor dem Eintritt der weiblichen Teilnehmerin in die Studie, und dieser Mann ist der einzige Partner für diese Teilnehmerin Abstinente weibliche Teilnehmerinnen müssen einer Doppelmethode zustimmen, wenn sie während der Studie und für bis zu 60 Tage eine sexuelle Beziehung eingehen (9 Wochen) nach der letzten Dosis von DSM265.

Männliche Teilnehmer, denen DSM265 in Kohorte 1 oder 3 verabreicht werden soll, müssen zustimmen, eine doppelte Verhütungsmethode anzuwenden, einschließlich Kondom plus Diaphragma oder Kondom plus stabiles orales/transdermales/injizierbares hormonelles Kontrazeptivum durch die Partnerin mindestens 14 Tage vor dem Zeitpunkt der Dosis des Studienmedikaments bis 120 Tage (17 Wochen) nach der letzten Dosis von DSM265.

Abstinente männliche Teilnehmer müssen zustimmen, eine Doppelmethode zu beginnen, wenn sie während der Studie und für bis zu 120 Tage (17 Wochen) Wochen nach der letzten Dosis von DSM265 eine sexuelle Beziehung beginnen.

Für Kohorte 2 (Behandlung mit OZ439):

Weibliche Probanden müssen als Frauen im nicht gebärfähigen Alter (WONCBP) betrachtet werden, um förderfähig zu sein. WONCBP ist definiert als:

• Spontane Amenorrhoe für mindestens 1 Jahr oder spontane Amenorrhoe für mindestens 6 Monate, bestätigt durch ein FSH-Ergebnis, das über dem labordefinierten Bereich für die Postmenopause liegt
• oder dauerhaft sterilisiert (z. B. Tubenverschluss, Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie). Weibliche Probanden mit gleichgeschlechtlichen Partnern (Abstinenz von Penis-Vaginalverkehr) sind förderfähig, wenn dies ihre bevorzugte und übliche Lebensweise ist.

Männliche Teilnehmer, denen OZ439 in Kohorte 2 verabreicht werden soll, müssen zustimmen, eine doppelte Verhütungsmethode anzuwenden, einschließlich Kondom plus Diaphragma oder Kondom plus stabiles orales/transdermales/injizierbares hormonelles Kontrazeptivum durch die Partnerin mindestens 14 Tage vor dem Zeitpunkt der Dosis von das Studienmedikament bis 96 Tage (14 Wochen) nach der letzten Dosis von OZ439.

Abstinente männliche Teilnehmer müssen zustimmen, eine Doppelmethode zu beginnen, wenn sie während der Studie und für bis zu 96 Tage (14 Wochen) nach der letzten Dosis von OZ439 eine sexuelle Beziehung beginnen.

Nur für Teil B (Kohorte 2 und 3):

- Alle Probanden müssen positiv für die Duffy-Blutgruppe sein. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (nur Kohorte 3) sollten Rh-positiv für die Blutgruppe sein.

Vorschriften:

- Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben.

Ausschlusskriterien:

Anamnese und klinischer Status:

• Jegliche Vorgeschichte von Malaria oder Teilnahme an einer früheren Malaria-Challenge-Studie
• Darf während der letzten 12 Monate nicht in ein Malaria-endemisches Land gereist sein oder dort gelebt haben oder während des Studiums eine Reise in ein Malaria-endemisches Land geplant haben.
• Hat Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen (definiert als > 10 %, 5-Jahres-Risiko), wie vom Australian Absolute Cardiovascular Disease Risk Calculator (http://www.cvdcheck.org.au/) bestimmt. Zu den Risikofaktoren gehören Geschlecht, Alter, systolischer Blutdruck (mm/Hg), Raucherstatus, Gesamt- und HDL-Cholesterin (mmol/l) und berichteter Diabetesstatus.
• Geschichte der Splenektomie.
• Vorhandensein oder Vorgeschichte einer Arzneimittelüberempfindlichkeit oder allergischen Erkrankung, die von einem Arzt diagnostiziert und behandelt wurde, oder Vorgeschichte einer schweren allergischen Reaktion, Anaphylaxie oder Konvulsionen nach einer Impfung oder Infusion.
• Vorliegen aktueller oder vermuteter schwerer chronischer Erkrankungen wie Herz- oder Autoimmunerkrankungen (HIV oder andere Immundefekte), insulinabhängiger und nicht insulinabhängiger Diabetes, fortschreitende neurologische Erkrankung, schwere Unterernährung, akute oder fortschreitende Lebererkrankung, akute oder fortschreitende Nierenerkrankung, Psoriasis, rheumatoide Arthritis, Asthma, Epilepsie oder Zwangsstörungen
• Anamnestische Malignität eines beliebigen Organsystems (außer lokalisiertem Basalzellkarzinom der Haut oder In-situ-Zervixkarzinom), behandelt oder unbehandelt, innerhalb von 5 Jahren nach dem Screening, unabhängig davon, ob es Hinweise auf ein lokales Rezidiv oder Metastasen gibt
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Schizophrenie, bipolarer Erkrankung oder einer anderen schweren (beeinträchtigenden) chronischen psychiatrischen Diagnose, einschließlich Depression oder der Einnahme von Psychopharmaka, oder die innerhalb der letzten 5 Jahre vor der Einschreibung wegen einer psychiatrischen Erkrankung, einem Suizidversuch oder einer Entbindung ins Krankenhaus eingeliefert wurden Gefahr für sich selbst oder andere.
• Häufige Kopfschmerzen und/oder Migräne, wiederkehrende Übelkeit und/oder Erbrechen (mehr als zweimal im Monat)
• Vorhandensein einer akuten Infektionskrankheit oder Fieber (z. B. sublinguale Temperatur ≥ 38,5 °C) innerhalb von fünf Tagen vor der Inokulation mit Malariaparasiten.
• Nachweis einer akuten Erkrankung innerhalb der vier Wochen vor dem Versuch vor dem Screening, die nach Ansicht des Ermittlers die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen könnten.
• Signifikante interkurrente Erkrankung jeglicher Art, insbesondere Leber-, Nieren-, Herz-, Lungen-, neurologische, rheumatologische oder Autoimmunerkrankung durch Anamnese, körperliche Untersuchung und/oder Laboruntersuchungen einschließlich Urinanalyse.
• Der Teilnehmer hat eine klinisch signifikante Krankheit oder einen Zustand oder eine Krankheit, die die Absorption, Verteilung oder Ausscheidung des Arzneimittels beeinträchtigen könnte, z. Gastrektomie, Durchfall.
• Teilnahme an einer Untersuchungsproduktstudie innerhalb der 12 Wochen vor der Studie.
• Blutspende jeder Menge innerhalb von 1 Monat vor Aufnahme oder Teilnahme an einer Forschungsstudie mit Blutentnahme (mehr als 450 ml/Bluteinheit) oder Blutspende an eine Blutbank des Roten Kreuzes (oder eine andere) während der 8 Wochen vor der Referenz Medikamentendosis in der Studie.
• Der Teilnehmer ist nicht bereit, Blutspenden an den Australian Red Cross Blood Service (ARCBS) für 6 Monate aufzuschieben.
• Medizinische Notwendigkeit für intravenöses Immunglobulin oder Bluttransfusionen.
• Teilnehmer, der jemals eine Bluttransfusion erhalten hat.
• Symptomatische orthostatische Hypotonie beim Screening, unabhängig vom Blutdruckabfall, oder asymptomatische orthostatische Hypotonie, definiert als Abfall des systolischen Blutdrucks ≥20 mmHg innerhalb von 2-3 Minuten beim Wechsel von der Rückenlage in die Stehposition.
• Vorgeschichte oder Vorhandensein von Alkoholmissbrauch (Alkoholkonsum von mehr als 40 g pro Tag) oder Drogengewöhnung oder früherer intravenöser Konsum einer illegalen Substanz.
• Rauchen von mehr als 5 Zigaretten oder Äquivalent pro Tag und unfähig, für die Dauer der Studie mit dem Rauchen aufzuhören.
• Einnahme von Mohnsamen innerhalb von 24 Stunden vor dem Screening-Bluttest (Teilnehmer werden telefonisch darauf hingewiesen, in diesem Zeitraum keinen Mohnsamen zu konsumieren).
• Übermäßiger Konsum von xanthinhaltigen Getränken wie Red Bull, Schokolade etc. mehr als 400 mg Koffein pro Tag (entspricht mehr als 4 Tassen pro Tag)

Störsubstanz:

• Jedes Medikament (einschließlich Johanniskraut) innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme oder innerhalb der 5-fachen Eliminationshalbwertszeit (je nachdem, was länger ist) des Medikaments
• Jede Impfung innerhalb der letzten 28 Tage.
• Kortikosteroide, entzündungshemmende Medikamente, Immunmodulatoren oder Antikoagulanzien. Jeder Teilnehmer, der derzeit eine immunsuppressive Therapie erhält oder zuvor erhalten hat, einschließlich systemischer Steroide, einschließlich adrenocorticotropem Hormon (ACTH) oder inhalierter Steroide in Dosierungen, die mit einer Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse verbunden sind, wie z. B. 1 mg/kg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent oder chronische Anwendung von inhalativen hochwirksamen Kortikosteroiden (Budesonid 800 μg pro Tag oder Fluticason 750 μg).
• Jede kürzliche (< 6 Wochen) oder aktuelle systemische Therapie mit einem Antibiotikum oder Medikament mit potenzieller Anti-Malaria-Aktivität (d. h. Chloroquin, Piperaquin, Benzodiazepin, Flunarizin, Fluoxetin, Tetracyclin, Azithromycin, Clindamycin, Hydroxychloroquin usw.)

Allgemeine Bedingungen:

• Jeder Teilnehmer, der nach Einschätzung des Ermittlers während der Studie wahrscheinlich nicht konform ist oder aufgrund eines Sprach- oder geistigen Defizits nicht kooperieren kann.
• Jeder Teilnehmer im Ausschlusszeitraum einer früheren Studie gemäß den geltenden Vorschriften.
• Jeder Teilnehmer, der allein lebt (von Tag 0 bis mindestens zum Ende der medikamentösen Behandlung gegen Malaria).
• Jeder Teilnehmer, der für die Dauer der Studie und bis zu 2 Wochen nach Ende des Studienbesuchs im Notfall nicht kontaktiert werden kann.
• Jeder Teilnehmer, der Prüfarzt oder Unterprüfarzt, Forschungsassistent, Apotheker, Studienkoordinator oder sonstiges Personal davon ist und direkt an der Durchführung der Studie beteiligt ist.
• Jeder Teilnehmer ohne guten peripheren venösen Zugang.

Biologische Situation

• Positives Ergebnis bei einem der folgenden Tests: Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBs Ag), Anti-Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc-Ab), Anti-Hepatitis-C-Virus (Anti-HCV)-Antikörper, Anti-Hepatitis-A- oder -E-Virus (IgM)-Antikörper, Anti-Human-Immunschwäche-Virus-1- und -2-Antikörper (Anti-HIV1- und Anti-HIV2-Ab)
• Jedes Medikament, das in Tabelle 2 (Drogenscreening) im Urin-Drogenscreening aufgeführt ist, es sei denn, es gibt eine für den medizinischen Prüfer akzeptable Erklärung (z. oder der Teilnehmer hat bei einem erneuten Test durch das Pathologielabor einen negativen Urin-Drogentest.

Spezifisch für die Studie_

• Herz-/QT-Risiko

  • Familienanamnese von plötzlichem Tod oder angeborener Verlängerung des QTc-Intervalls oder bekannter angeborener Verlängerung des QTc-Intervalls oder eines klinischen Zustands, von dem bekannt ist, dass er das QTc-Intervall verlängert.
  • Vorgeschichte von symptomatischen Herzrhythmusstörungen oder mit klinisch relevanter Bradykardie. Elektrolytstörungen, insbesondere Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie.
  • Anomalien des Elektrokardiogramms (EKG) im standardmäßigen 12-Kanal-EKG (beim Screening), die nach Ansicht des Prüfarztes klinisch relevant sind oder die EKG-Analysen der Studie beeinträchtigen werden
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen DSM265 oder OZ439 oder einen seiner Hilfsstoffe oder 4-Aminochinoline, Artemether oder andere Artemisinin-Derivate, Lumefantrin oder andere Arylaminoalkohole.
• Bekannte schwere Reaktion auf Mückenstiche außer lokalem Juckreiz und Rötung.
• Unwilligkeit, ≥21 Tage vor Beginn der Studie (Impfung; Tag 0) und für die Studiendauer auf den Verzehr von Zitrusfrüchten (Grapefruit, Sevilla-Orange usw.) zu verzichten.
• Unwilligkeit, von der Impfung (Tag 0) bis zum Ende der Malariabehandlung auf den Verzehr von chininhaltigen Lebensmitteln/Getränken wie Tonic Water, Lemon Bitter zu verzichten.
• Jegliche Vorgeschichte oder Anwesenheit von Laktoseintoleranz.
• Verwendung von verschreibungspflichtigen Arzneimitteln, pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln innerhalb von vier Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments und/oder rezeptfreien (OTC) Medikamenten, Nahrungsergänzungsmitteln (einschließlich Vitaminen) innerhalb von zwei Wochen vor der ersten Dosierung (Hinweis: Diazepam stört mit der Analyse der Blutspiegel von DSM265 und sollte daher mindestens 8 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments nicht verwendet worden sein). Bei Bedarf (d. h. bei gelegentlichem und begrenztem Bedarf) ist Paracetamol bis zu 4 g/Tag akzeptabel.

Die Teilnehmer werden gebeten, von der Rekrutierung bis zum Abschluss der Studie keine nicht zugelassenen Begleitmedikationen einzunehmen.

Teilnehmer, die aus einem der oben genannten Gründe von der Teilnahme an Studientagen ausgeschlossen sind, können möglicherweise nach einem verschobenen Zeitplan teilnehmen, wenn der Prüfarzt dies für angemessen hält.