En undersøgelse til at karakterisere den antimalaria- og transmissionsblokerende aktivitet af en enkelt dosis DSM265 eller OZ439 hos raske personer med induceret blodstadie Plasmodium Falciparum eller Plasmodium Vivax-infektion (DSMOZ-2)

Inklusionskriterier:

Helbredsstatus:

• Certificeret som sund ved en omfattende klinisk vurdering (detaljeret sygehistorie og fuldstændig fysisk undersøgelse).

• Normale vitale tegn efter 5 minutters hvile i liggende stilling:

  • 90 mmHg < systolisk blodtryk (SBP) <140 mmHg,
  • 50 mmHg < diastolisk blodtryk (DBP) <90 mmHg,
  • 40 bpm< puls (HR) <100 bpm.
• Normalt standard 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) efter 5 minutters hvile i liggende stilling, QTcF≤450 ms (mænd og kvinder) med fravær af anden eller tredje grads atrioventrikulær blokering eller unormal T-bølgemorfologi.
• Laboratorieparametre inden for normalområdet, medmindre investigator anser en abnormitet for at være klinisk irrelevant for raske deltagere, der er inkluderet i denne kliniske undersøgelse. Mere specifikt for serumkreatinin bør levertransaminaseenzymer (aspartataminotransferase, alaninaminotransferase) og total bilirubin (medmindre deltageren har dokumenteret Gilbert syndrom) ikke overstige den øvre laboratorienorm, og hæmoglobin skal være lig med eller højere end den nedre grænse for normalværdien. rækkevidde
• Da der er risiko for bivirkninger af forsøgslægemidlerne (DSM265 og OZ439) og standardkurativ behandling (Riamet og primaquine - kun kohorte 1) under graviditet, er det vigtigt, at alle deltagere, der er involveret i denne undersøgelse, ikke bliver gravide eller bliver gravide. deres kvindelige partnere gravide (se afsnit 6.7).

For kohorte 1 og 3 (behandling med DSM265):

Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder (WOCBP) kan tilmeldes DSM265-kohorterne, men skal have tilstrækkelig prævention på plads i hele undersøgelsens varighed og op til 60 dage (9 uger) efter den sidste dosis af DSM265, med tilstrækkelig prævention defineret som:

• Stabil hormonel prævention (med en godkendt oral, transdermal eller depotbehandling) i mindst 3 måneder før screening, dvs. orale præventionsmidler, enten kombineret eller gestagen alene, hormonimplanterbar prævention, vaginal ring, præventionsplastre
• Intrauterin (IUD) enhed eller system på plads i mindst 3 måneder før screening
• Mandlig partnersterilisering forud for den kvindelige deltagers deltagelse i undersøgelsen, og denne mand er den eneste partner for denne deltager. Afholdende kvindelige deltagere skal acceptere at starte en dobbeltmetode, hvis de starter et seksuelt forhold under undersøgelsen og i op til 60 dage (9 uger) efter den sidste dosis af DSM265.

Mandlige deltagere, der skal doseres med DSM265 i kohorte 1 eller 3, skal acceptere at bruge en dobbelt præventionsmetode, inklusive kondom plus mellemgulv eller kondom plus stabil oral/transdermal/injicerbar hormonel prævention af kvindelig partner fra mindst 14 dage før tidspunktet for dosis af undersøgelseslægemidlet gennem 120 dage (17 uger) efter den sidste dosis af DSM265.

Afholdende mandlige deltagere skal acceptere at starte en dobbeltmetode, hvis de starter et seksuelt forhold under undersøgelsen og i op til 120 dage (17 uger) uger efter den sidste dosis af DSM265.

For kohorte 2 (behandling med OZ439):

Kvindelige forsøgspersoner skal betragtes som kvinder uden den fødedygtige alder (WONCBP) for at være berettiget. WONCBP er defineret som:

• Spontan amenoré i mindst 1 år eller spontan amenoré i mindst 6 måneder bekræftet af et FSH-resultat over det laboratoriedefinerede interval for postmenopausal
• eller permanent steriliseret (f.eks. tubal okklusion, hysterektomi, bilateral salpingektomi) Kvindelige forsøgspersoner med partnere af samme køn (afholdenhed fra penis-vaginalt samleje), er berettiget, når dette er deres foretrukne og sædvanlige livsstil.

Mandlige deltagere, der skal doseres med OZ439 i kohorte 2, skal acceptere at bruge en dobbelt præventionsmetode, herunder kondom plus mellemgulv eller kondom plus stabil oral/transdermal/injicerbar hormonel prævention af kvindelig partner fra mindst 14 dage før tidspunktet for dosis af undersøgelseslægemidlet gennem 96 dage (14 uger) efter den sidste dosis af OZ439.

Afholdende mandlige deltagere skal acceptere at starte en dobbeltmetode, hvis de starter et seksuelt forhold under undersøgelsen og i op til 96 dage (14 uger) efter den sidste dosis af OZ439.

Kun for del B (kohorte 2 og 3):

- Alle forsøgspersoner skal være Duffy Blood gruppe positive. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder (kun kohorte 3) bør være blodgruppe Rh-positive.

Forskrifter:

- At have givet skriftligt informeret samtykke forud for at gennemføre en undersøgelsesrelateret procedure.

Ekskluderingskriterier:

Sygehistorie og klinisk status:

• Enhver historie med malaria eller deltagelse i et tidligere malariaudfordringsstudie
• Må ikke have rejst til eller boet i et malaria-endemisk land i løbet af de seneste 12 måneder eller planlagt rejse til et malaria-endemisk land i løbet af undersøgelsen.
• Har tegn på øget risiko for kardiovaskulær sygdom (defineret som >10 %, 5 års risiko) som bestemt af Australian Absolute Cardiovascular Disease Risk Calculator (http://www.cvdcheck.org.au/). Risikofaktorer omfatter køn, alder, systolisk blodtryk (mm/Hg), rygestatus, total- og HDL-kolesterol (mmol/L) og rapporteret diabetesstatus.
• Historien om splenektomi.
• Tilstedeværelse eller historie af lægemiddeloverfølsomhed eller allergisk sygdom diagnosticeret og behandlet af en læge eller historie med en alvorlig allergisk reaktion, anafylaksi eller kramper efter enhver vaccination eller infusion.
• Tilstedeværelse af aktuelle eller formodede alvorlige kroniske sygdomme såsom hjerte- eller autoimmunsygdom (HIV eller andre immundefekter), insulinafhængig og ikke-insulinafhængig diabetes, progressiv neurologisk sygdom, alvorlig underernæring, akut eller progressiv leversygdom, akut eller progressiv nyresygdom, psoriasis, reumatoid arthritis, astma, epilepsi eller tvangslidelse
• Anamnese med malignitet i ethvert organsystem (bortset fra lokaliseret basalcellekarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft), behandlet eller ubehandlet, inden for 5 år efter screening, uanset om der er tegn på lokalt tilbagefald eller metastaser
• Deltagere med en historie med skizofreni, bipolar sygdom eller anden alvorlig (invaliderende) kronisk psykiatrisk diagnose, herunder depression eller modtagelse af psykiatriske stoffer, eller som har været indlagt inden for de seneste 5 år forud for indskrivning for psykiatrisk sygdom, selvmordsforsøg eller indespærring for fare for sig selv eller andre.
• Hyppig hovedpine og/eller migræne, tilbagevendende kvalme og/eller opkastning (mere end to gange om måneden)
• Tilstedeværelse af akut infektionssygdom eller feber (f.eks. sublingual temperatur ≥ 38,5°C) inden for de fem dage før podning med malariaparasitter.
• Bevis på akut sygdom inden for de fire uger før forsøget forud for screening, som efterforskeren vurderer kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed.
• Signifikant interkurrent sygdom af enhver type, især lever-, nyre-, hjerte-, lunge-, neurologisk, reumatologisk eller autoimmun sygdom ved historie, fysisk undersøgelse og/eller laboratorieundersøgelser inklusive urinanalyse.
• Deltageren har en klinisk signifikant sygdom eller enhver tilstand eller sygdom, der kan påvirke lægemiddelabsorption, distribution eller udskillelse, f.eks. gastrektomi, diarré.
• Deltagelse i enhver afprøvningsproduktundersøgelse inden for de 12 uger forud for undersøgelsen.
• Bloddonation, ethvert volumen, inden for 1 måned før inklusion eller deltagelse i et forskningsstudie, der involverer blodprøvetagning (mere end 450 ml/enhed blod), eller bloddonation til Røde Kors (eller anden) blodbank i løbet af de 8 uger forud for referencen lægemiddeldosis i undersøgelsen.
• Deltager uvillig til at udsætte bloddonationer til Australian Red Cross Blood Service (ARCBS) i 6 måneder.
• Medicinsk krav til intravenøs immunglobulin eller blodtransfusioner.
• Deltager, der nogensinde har modtaget en blodtransfusion.
• Symptomatisk postural hypotension ved screening, uanset faldet i blodtrykket, eller asymptomatisk postural hypotension defineret som et fald i systolisk blodtryk ≥20 mmHg inden for 2-3 minutter ved skift fra liggende til stående stilling.
• Anamnese eller tilstedeværelse af alkoholmisbrug (alkoholforbrug mere end 40 g pr. dag) eller tilvænning af stoffer eller enhver tidligere intravenøs brug af et ulovligt stof.
• Ryger mere end 5 cigaretter eller tilsvarende om dagen og er ude af stand til at stoppe med at ryge under undersøgelsens varighed.
• Indtagelse af valmuefrø inden for 24 timer forud for screening af blodprøven (deltagere vil telefonisk blive rådet til ikke at indtage valmuefrø i denne periode).
• Overdreven indtagelse af drikkevarer indeholdende xanthinbaser, inklusive Red Bull, chokolade osv. mere end 400 mg koffein om dagen (svarende til mere end 4 kopper om dagen)

Forstyrrende stof:

• Enhver medicin (inklusive perikon) inden for 14 dage før inklusion eller inden for 5 gange eliminationshalveringstiden (alt efter hvad der er længst) af medicinen
• Enhver vaccination inden for de sidste 28 dage.
• Eventuelle kortikosteroider, antiinflammatoriske lægemidler, immunmodulatorer eller antikoagulantia. Enhver deltager, der i øjeblikket modtager eller tidligere har modtaget immunsuppressiv behandling, inklusive systemiske steroider, herunder adrenokortikotrofisk hormon (ACTH) eller inhalerede steroider i doser, der er forbundet med undertrykkelse af hypothalamus-hypofyse-binyreaksen, såsom 1 mg/kg/dag af prednison eller tilsvarende eller kronisk brug af inhalerede højpotente kortikosteroider (budesonid 800 μg pr. dag eller fluticason 750 μg).
• Enhver nylig (< 6 uger) eller nuværende systemisk behandling med et antibiotikum eller lægemiddel med potentiel anti-malaria aktivitet (dvs. chloroquin, piperaquin, benzodiazepin, flunarizin, fluoxetin, tetracyclin, azithromycin, clindamycin, hydroxychloroquin osv.)

Generelle betingelser:

• Enhver deltager, som efter Investigator vurderer, at det er sandsynligt, at de ikke overholder kravene under undersøgelsen, eller som er ude af stand til at samarbejde på grund af et sprogligt eller mentalt underskud.
• Enhver deltager i udelukkelsesperioden for en tidligere undersøgelse i henhold til gældende regler.
• Enhver deltager, der bor alene (fra dag 0 til mindst slutningen af ​​den malariabehandling).
• Enhver deltager, der ikke kan kontaktes i nødstilfælde under forsøgets varighed og op til 2 uger efter studiebesøgets afslutning.
• Enhver deltager, der er investigator eller enhver underforsker, forskningsassistent, farmaceut, undersøgelseskoordinator eller andet personale heraf, direkte involveret i gennemførelsen af ​​undersøgelsen.
• Enhver deltager uden god perifer venøs adgang.

Biologisk status

• Positivt resultat på en af ​​følgende tests: hepatitis B overflade (HBs Ag) antigen, anti-hepatitis B kerne antistoffer (anti-HBc Ab), anti-hepatitis C virus (anti-HCV) antistoffer, anti-hepatitis A eller E virus (IgM) antistoffer, anti-humant immundefekt virus 1 og 2 antistoffer (anti-HIV1 og anti HIV2 Ab)
• Ethvert lægemiddel, der er anført i tabel 2 (lægemiddelscreening) i urinlægemiddelscreeningen, medmindre der er en forklaring, der er acceptabel for den medicinske efterforsker (f.eks. har deltageren på forhånd erklæret, at de indtog en recept eller et håndkøbsprodukt, som indeholdt det opdagede lægemiddel) og/ eller deltageren har en negativ urinmedicinsk screening ved gentest af patologilaboratoriet.

Specifikt for undersøgelsen_

• Hjerte/QT risiko

  • Familiehistorie med pludselig død eller medfødt forlængelse af QTc-intervallet eller kendt medfødt forlængelse af QTc-intervallet eller enhver klinisk tilstand, der vides at forlænge QTc-intervallet.
  • Anamnese med symptomatiske hjertearytmier eller med klinisk relevant bradykardi. Elektrolytforstyrrelser, især hypokaliæmi, hypocalcæmi eller hypomagnesiæmi.
  • Elektrokardiogram (EKG) abnormiteter i standard 12-aflednings EKG (ved screening), som efter investigators mening er klinisk relevante eller vil forstyrre EKG-analyserne i undersøgelsen
• Kendt overfølsomhed over for DSM265 eller OZ439 eller nogen af ​​dets hjælpestoffer eller 4-aminoquinoliner, artemether eller andre artemisininderivater, lumefantrin eller andre arylaminoalkoholer.
• Kendt alvorlig reaktion på myggestik bortset fra lokal kløe og rødme.
• Uvilje til at afholde sig fra indtagelse af citrus (grapefrugt, Sevilla-appelsin osv.) i ≥21 dage før påbegyndelse af undersøgelsen (podning; dag 0) og i undersøgelsens varighed.
• Uvilje til at afholde sig fra indtagelse af kininholdige fødevarer/drikkevarer såsom tonicvand, citronbitter, fra podning (dag 0) til slutningen af ​​malariabehandlingen.
• Enhver historie eller tilstedeværelse af laktoseintolerance.
• Brug af receptpligtig medicin, naturlægemidler, inden for fire uger før administration af undersøgelseslægemidlet og/eller håndkøbsmedicin (OTC), kosttilskud (inklusive vitaminer) inden for to uger før indledende dosering (Bemærk: diazepam forstyrrer med analyse af blodniveauer af DSM265 og bør derfor ikke have været brugt i mindst 8 uger før administration af undersøgelseslægemidlet). Hvis det er nødvendigt (dvs. et tilfældigt og begrænset behov) er paracetamol acceptabelt op til 4 g/dag.

Deltagerne anmodes om at afstå fra at tage ikke-godkendt samtidig medicin fra rekruttering indtil afslutningen af ​​undersøgelsen.

Deltagere, der er udelukket fra deltagelse på studiedage af en af ​​de ovennævnte årsager, kan være berettiget til at deltage på en udskudt tidsplan, hvis efterforskeren finder dette passende.