Tremelimumab a durvalumab v léčbě pacientů s kolorektálním karcinomem s metastázami v játrech, které lze odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený kolorektální karcinom s jaterními metastázami, které obecný nebo jaterní chirurg považuje za resekovatelné (resekabilita může zahrnovat použití ablačních technik u některých, ale ne u všech jaterních metastáz); ti pacienti se známým onemocněním mimo játra nejsou vhodní (kromě pacientů s primárními lézemi na místě, u kterých je plánována resekce nebo nespecifické plicní metastázy < 1 cm)
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který má být zaznamenán) jako >= 10 mm pomocí spirální počítačové tomografie (CT)
• Všechny linie předchozí terapie akceptovány; budou zahrnuti jedinci s předchozí jaterní nebo extrahepatální resekcí metastatického onemocnění
• Očekávaná délka života delší než 6 měsíců
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin < 1,5 násobek ústavních normálních limitů (subjekty se známým Gilbertovým syndromem jsou způsobilé s celkovým bilirubinem < 3,0 mg/dl)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvická transamináza [SGPT]) =< 3 X institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin v normálních institucionálních limitech NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Známé nebo objednané molekulární testování stavu MSI, BRAF a KRAS

• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou; ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny; platí následující požadavky specifické pro věk:

  • Ženy ve věku < 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii)
  • Ženy ve věku >= 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly menopauzu vyvolanou chemoterapií s poslední menstruace před > 1 rokem nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomie, bilaterální salpingektomie nebo hysterektomie)
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Hmotnost > 30 kg (vyžadováno pro podávání studijních látek v paušální dávce)

Kritéria vyloučení:

• Předchozí chemoterapie < 2 týdny před léčbou studovaným léčivem a nežádoucí příhody související s léčbou, které se nezlepšily na výchozí hodnotu nebo stupeň 1 (vyloučena alopecie); předchozí radiační terapie < 4 týdny před léčbou studovaným léčivem
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]); výjimkami z tohoto kritéria jsou: a) pacienti s vitiligem nebo alopecií; b) pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci; c) jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu; d) pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie; d) pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
• Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku; inhalační nebo topické steroidy a substituční dávky nadledvinek > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění
• Předchozí expozice terapiím inhibitorem kontrolního bodu T buněk, včetně durvalumabu a tremelimumabu
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, intersticiální plicní onemocnění, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva
• Anamnéza aktivní primární imunodeficience
• Ženy, které jsou těhotné, včetně žen s pozitivním těhotenským testem při zápisu nebo před podáním studijního léku, nebo kojící ženy, nejsou povoleny ve studii
• Příjem živé vakcíny do 30 dnů od vstupu do studie
• Jakákoli nevyřešená toxicita National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stupeň >= 2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení: a) pacienti se stupněm > = 2 neuropatie bude hodnocena případ od případu po konzultaci s lékařem studie; b) pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se důvodně neočekává, že budou exacerbováni léčbou durvalumabem nebo tremelimumabem, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie
• Jakákoli souběžná chemoterapie, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny, souběžné užívání hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelná
• Velký chirurgický výkon během 28 dnů před první dávkou IP; Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná
• Alogenní transplantace orgánů v anamnéze
• Známá aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na tuberkulózu [TB] v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu viru hepatitidy B [HBV] (HBsAg)) hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience (pozitivní HIV 1/2 protilátky); pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí; pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (viru hepatitidy C [HCV]) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA)
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii nebo 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie durvalumab + tremelimumab