Тремелимумаб и дурвалумаб в лечении больных колоректальным раком с метастазами в печени, которые можно удалить хирургическим путем

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный колоректальный рак с метастазами в печени, которые хирург общего профиля или печени считает резектабельными (резектабельность может включать использование абляционных методов для некоторых, но не для всех метастазов в печени); те пациенты с известным заболеванием вне печени не подходят (за исключением пациентов с первичными поражениями на месте, которым планируется резекция или неспецифические метастазы в легкие <1 см).
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный регистрируемый диаметр) >= 10 мм при спиральной компьютерной томографии (КТ)
• Приняты все линии предшествующей терапии; будут включены субъекты с предшествующей резекцией печени или внепеченочной метастатической болезни
• Ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70%)
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин < 1,5 X институциональных нормальных пределов (субъекты с известным синдромом Жильбера подходят с общим билирубином < 3,0 мг / дл)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамин-пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 3 X институциональный верхний предел нормы
• Креатинин в пределах нормы ИЛИ клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Известное или заказанное молекулярное тестирование на статус MSI, BRAF и KRAS

• Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе; женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины; применяются следующие возрастные требования:

  • Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если их уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
  • Женщины >= 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями > 1 года назад, у них была вызванная химиотерапией менопауза с последние менструации > 1 года назад или хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия)
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Вес > 30 кг (требуется для введения исследуемых агентов на основе фиксированной дозы)

Критерий исключения:

• Предшествующая химиотерапия менее чем за 2 недели до лечения исследуемым лекарственным средством и нежелательные явления, связанные с лечением, которые не восстановились до исходного уровня или степени 1 (исключая алопецию); предшествующая лучевая терапия < 4 недель до лечения исследуемым лекарственным средством
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительное заболевание кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]); исключениями из этого критерия являются: а) пациенты с витилиго или алопецией; б) пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные после заместительной гормональной терапии; в) любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии; г) пациенты без активного заболевания в течение последних 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем; г) пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
• Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалентов преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата; ингаляционные или местные стероиды и заместительная надпочечниковая доза > 10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания
• Предварительное применение терапии ингибиторами контрольных точек Т-клеток, включая дурвалумаб и тремелимумаб.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, интерстициальное заболевание легких, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или к любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
• История активного первичного иммунодефицита
• Беременные женщины, в том числе женщины с положительным тестом на беременность при зачислении или до введения исследуемого препарата, или кормящие грудью, не допускаются к участию в исследовании.
• Получение живой вакцины в течение 30 дней после включения в исследование
• Любая нерешенная токсичность Национального института рака (NCI) по общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) степени >= 2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения: а) пациенты со степенью > = 2 невропатия будет оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем; б) пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом или тремелимумабом не обоснованно ожидается, могут быть включены только после консультации с лечащим врачом
• Любая одновременная химиотерапия, биологическая или гормональная терапия для лечения рака, одновременное использование гормональной терапии для состояний, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия), допустимы.
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения; Примечание: допустима местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях.
• История аллогенной трансплантации органов
• Известная активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез [ТБ] в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген вируса гепатита В [HBV] (HBsAg)) , гепатит С или вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ 1/2); пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие основных антител к гепатиту В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие; пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (вирусу гепатита С [ВГС]) подходят только в том случае, если полимеразная цепная реакция отрицательна на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективные противозачаточные средства от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом или 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб.