Tremelimumabe e Durvalumabe no tratamento de pacientes com câncer colorretal com metástases hepáticas que podem ser removidas por cirurgia

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer colorretal confirmado histologicamente ou citologicamente com metástases hepáticas consideradas ressecáveis ​​por um cirurgião geral ou hepático (a ressecabilidade pode envolver o uso de técnicas ablativas para algumas, mas não todas as metástases hepáticas); aqueles pacientes com doença conhecida fora do fígado não são elegíveis (exceto para pacientes com lesões primárias planejadas para ressecção ou metástases pulmonares inespecíficas < 1 cm)
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como >= 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral
• Todas as linhas de terapia prévia aceitas; indivíduos com ressecções hepáticas ou extra-hepáticas prévias de doença metastática serão incluídos
• Esperança de vida superior a 6 meses
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total < 1,5 X limites normais institucionais (indivíduos com síndrome de Gilbert conhecida são elegíveis com bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmico-pirúvica sérica [SGPT]) = < 3 X limite superior institucional do normal
• Creatinina dentro dos limites institucionais normais OU depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Testes moleculares conhecidos ou solicitados para status MSI, BRAF e KRAS

• Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa; as mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se estiverem amenorréicas há 12 meses sem uma causa médica alternativa; os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

  • Mulheres < 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidos a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
  • Mulheres >= 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação > 1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia)
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Peso > 30 kg (necessário para administração baseada em dose plana de agentes de estudo)

Critério de exclusão:

• Quimioterapia anterior < 2 semanas antes do tratamento medicamentoso do estudo e eventos adversos relacionados ao tratamento que não recuperaram para a linha de base ou grau 1 (alopecia excluída); radioterapia prévia < 4 semanas antes do tratamento medicamentoso do estudo
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental
• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.]); são exceções a esse critério: a) pacientes com vitiligo ou alopecia; b) pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​em reposição hormonal; c) qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica; d) pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo; d) pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
• Indivíduos com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo; esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa
• Exposição prévia a terapias com inibidores de checkpoint de células T, incluindo durvalumabe e tremelimumabe
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, doença pulmonar intersticial, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo
• História de imunodeficiência primária ativa
• Mulheres grávidas, o que inclui mulheres com teste de gravidez positivo na inscrição ou antes da administração da medicação do estudo, ou amamentação não são permitidas no estudo
• Recebimento de uma vacina viva dentro de 30 dias após a entrada no estudo
• Qualquer toxicidade não resolvida do National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grau >= 2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão: a) pacientes com grau > = 2 neuropatia será avaliada caso a caso após consulta com o médico do estudo; b) pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe ou tremelimumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo
• Qualquer quimioterapia concomitante, terapia biológica ou hormonal para tratamento de câncer, uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável
• Grande procedimento cirúrgico nos 28 dias anteriores à primeira dose de IP; Nota: a cirurgia local de lesões isoladas para intenção paliativa é aceitável
• Histórico de transplante alogênico de órgãos
• Infecção ativa conhecida, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos, e teste de tuberculose [TB] de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície (HBsAg) do vírus da hepatite B [HBV]) , hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos); pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis; pacientes positivos para anticorpos da hepatite C (vírus da hepatite C [HCV]) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para o ácido ribonucléico (RNA) do HCV
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de durvalumabe em monoterapia ou 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe