Tremelimumab und Durvalumab bei der Behandlung von Patienten mit Darmkrebs mit Lebermetastasen, die operativ entfernt werden können

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes kolorektales Karzinom mit Lebermetastasen haben, die von einem Allgemein- oder Leberchirurgen als resezierbar erachtet werden (die Resektabilität kann die Anwendung ablativer Techniken bei einigen, aber nicht allen Lebermetastasen beinhalten); Patienten mit bekannter Erkrankung außerhalb der Leber sind nicht förderfähig (mit Ausnahme von Patienten mit primären Läsionen, die für eine Resektion geplant sind, oder unspezifischen Lungenmetastasen < 1 cm)
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) mit einem Spiral-Computertomographie-Scan (CT) als >= 10 mm genau gemessen werden kann
• Alle Linien der vorherigen Therapie akzeptiert; Patienten mit früheren hepatischen oder extrahepatischen Resektionen einer metastasierten Erkrankung werden eingeschlossen
• Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin < 1,5 x institutionelle Normalgrenzen (Personen mit bekanntem Gilbert-Syndrom sind geeignet mit Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Bekannte oder angeordnete molekulare Tests für den MSI-, BRAF- und KRAS-Status

• Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen; Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind; Es gelten folgende altersspezifische Anforderungen:

  • Frauen < 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)
  • Frauen >= 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause hatten letzte Menstruation > 1 Jahr her oder chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie)
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• Gewicht > 30 kg (erforderlich für pauschale Verabreichung von Studienmitteln)

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Chemotherapie < 2 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament und behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse, die sich nicht auf den Ausgangswert oder Grad 1 erholt haben (Alopezie ausgeschlossen); vorherige Strahlentherapie < 4 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen
• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]); die folgenden sind Ausnahmen von diesem Kriterium: a) Patienten mit Vitiligo oder Alopezie; b) Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die auf Hormonersatz stabil sind; c) jeder chronische Hautzustand, der keine systemische Therapie erfordert; d) Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt; d) Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
• Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert; Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
• Vorherige Exposition gegenüber T-Zell-Checkpoint-Inhibitor-Therapien, einschließlich Durvalumab und Tremelimumab
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, interstitielle Lungenerkrankung, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments
• Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
• Frauen, die schwanger sind, einschließlich Frauen mit einem positiven Schwangerschaftstest bei der Einschreibung oder vor der Verabreichung der Studienmedikation, oder die stillen, dürfen nicht an der Studie teilnehmen
• Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen nach Studieneintritt
• Jegliche ungelöste Toxizität gemäß National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad >= 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten: a) Patienten mit Grad > = 2 Neuropathie wird von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem Studienarzt beurteilt; b) Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden
• Jede gleichzeitige Chemotherapie, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung, die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie für nicht krebsbedingte Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis; Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel
• Geschichte der allogenen Organtransplantation
• Bekannte aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie Tuberkulose [TB]-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives Hepatitis-B-Virus [HBV]-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis) , Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus (positive HIV 1/2-Antikörper); Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind geeignet; Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper (Hepatitis-C-Virus [HCV]) sind, sind nur geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie oder 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie