Tremelimumab i durwalumab w leczeniu pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami do wątroby, które można usunąć chirurgicznie

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego raka jelita grubego z przerzutami do wątroby uznanymi za nadające się do resekcji przez chirurga ogólnego lub chirurga zajmującego się wątrobą (resekcja może obejmować zastosowanie technik ablacyjnych w przypadku niektórych, ale nie wszystkich przerzutów do wątroby); nie kwalifikują się pacjenci ze znaną chorobą poza wątrobą (z wyjątkiem pacjentów ze zmianami pierwotnymi planowanymi do resekcji lub nieswoistymi przerzutami do płuc < ​​1 cm)
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) >= 10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej (CT)
• Akceptowane są wszystkie linie wcześniejszej terapii; włączeni zostaną pacjenci z wcześniejszą wątrobową lub pozawątrobową resekcją choroby przerzutowej
• Oczekiwana długość życia powyżej 6 miesięcy
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita < 1,5 x norma instytucjonalna (pacjenci ze znanym zespołem Gilberta kwalifikują się z bilirubiną całkowitą < 3,0 mg/dl)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy [SGPT]) =< 3 x górna granica normy w placówce
• Kreatynina w granicach normy LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Znane lub zlecone badania molekularne w kierunku statusu MSI, BRAF i KRAS

• Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą; kobiety zostaną uznane za kobiety po menopauzie, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej; zastosowanie mają następujące wymagania dotyczące wieku:

  • Kobiety w wieku < 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
  • Kobiety w wieku >= 50 lat można uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnia miesiączka > 1 rok temu lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Masa ciała > 30 kg (wymagana do podawania dawki badanej substancji w dawce płaskiej)

Kryteria wyłączenia:

• Chemioterapia wcześniejsza < 2 tygodnie przed leczeniem badanym lekiem i zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, które nie powróciły do ​​poziomu wyjściowego lub stopnia 1. (z wyłączeniem łysienia); wcześniejsza radioterapia < 4 tygodnie przed leczeniem badanym lekiem
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych
• Czynne lub wcześniej udokumentowane zaburzenia autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]); wyjątkami od tego kryterium są: a) chorzy na bielactwo lub łysienie; b) pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej; c) każda przewlekła choroba skóry niewymagająca leczenia ogólnoustrojowego; d) pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie; d) pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
• Osoby ze stanem wymagającym ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku; wziewne lub miejscowe steroidy i dawki zastępcze nadnerczy > 10 mg dziennie równoważne prednizonowi są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej
• Wcześniejsza ekspozycja na terapie inhibitorami punktów kontrolnych limfocytów T, w tym durwalumab i tremelimumab
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, śródmiąższowa choroba płuc, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku
• Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności
• Kobiety w ciąży, w tym kobiety z pozytywnym wynikiem testu ciążowego w momencie włączenia do badania lub przed podaniem badanego leku, lub karmiące piersią nie mogą brać udziału w badaniu
• Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 30 dni od rozpoczęcia badania
• Dowolna nierozwiązana toksyczność wg Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) stopnia >= 2 z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia: a) pacjenci ze stopniem > = 2 neuropatia będzie oceniana indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie; b) pacjentów z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem lub tremelimumabem, można włączyć do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
• Dopuszczalna jest jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka, jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza)
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP; Uwaga: dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów
• Znana aktywna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki radiografii oraz badanie na obecność gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBV] (HBsAg)) wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności (dodatnie przeciwciała przeciwko HIV 1/2); kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (określanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg); pacjenci z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (wirus zapalenia wątroby typu C [HCV]) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii lub 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki terapii skojarzonej durwalumabu i tremelimumabu