Tremelimumab y durvalumab en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal con metástasis hepáticas que se pueden extirpar mediante cirugía

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer colorrectal confirmado histológica o citológicamente con metástasis hepáticas consideradas resecables por un cirujano general o hepático (la resecabilidad puede implicar el uso de técnicas ablativas para algunas pero no todas las metástasis hepáticas); aquellos pacientes con enfermedad conocida fuera del hígado no son elegibles (excepto los pacientes con lesiones primarias en el lugar que están planificadas para resección o metástasis pulmonares inespecíficas < 1 cm)
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como >= 10 mm con tomografía computarizada (TC) en espiral
• Se aceptan todas las líneas de terapia previa; Se incluirán sujetos con resecciones hepáticas o extrahepáticas previas de enfermedad metastásica.
• Esperanza de vida mayor a 6 meses
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total < 1,5 X los límites normales institucionales (los sujetos con síndrome de Gilbert conocido son elegibles con bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico-pirúvica sérica [SGPT]) = < 3 X límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina dentro de los límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Pruebas moleculares conocidas u ordenadas para el estado de MSI, BRAF y KRAS

• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas; las mujeres serán consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa; se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

  • Las mujeres < 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
  • Las mujeres >= 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con la última menstruación hace > 1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación hace > 1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía)
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Peso > 30 kg (requerido para la administración basada en dosis fijas de los agentes del estudio)

Criterio de exclusión:

• Quimioterapia previa < 2 semanas antes del tratamiento con el fármaco del estudio y eventos adversos relacionados con el tratamiento que no se han recuperado al valor inicial o al grado 1 (excluida la alopecia); radioterapia previa < 4 semanas antes del tratamiento con el fármaco del estudio
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]); Son excepciones a este criterio: a) los pacientes con vitíligo o alopecia; b) pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal; c) cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica; d) se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio; d) pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
• Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio; Se permiten esteroides inhalados o tópicos y dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg de equivalentes diarios de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Exposición previa a terapias con inhibidores de puntos de control de células T, incluidos durvalumab y tremelimumab
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, enfermedad pulmonar intersticial, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
• Las mujeres que están embarazadas, lo que incluye mujeres con una prueba de embarazo positiva en el momento de la inscripción o antes de la administración del medicamento del estudio, o que amamantan no están permitidas en el estudio.
• Recepción de una vacuna viva dentro de los 30 días posteriores al ingreso al estudio.
• Cualquier toxicidad no resuelta del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado >= 2 de la terapia anticancerosa previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión: a) pacientes con grado > = 2 neuropatía se evaluará caso por caso después de consultar con el médico del estudio; b) los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab o tremelimumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio
• Cualquier quimioterapia, terapia biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer, el uso concurrente de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (por ejemplo, terapia de reemplazo hormonal) es aceptable
• Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días previos a la primera dosis de IP; Nota: la cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable
• Historia del trasplante alogénico de órganos
• Infección activa conocida, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y prueba de tuberculosis [TB] de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie (HBsAg) del virus de la hepatitis B [VHB]) , hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos); los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles; los pacientes positivos para el anticuerpo de la hepatitis C (virus de la hepatitis C [VHC]) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia o 180 días después de la última dosis de durvalumab + tremelimumab en terapia combinada