Tremelimumab og Durvalumab til behandling af patienter med kolorektal cancer med levermetastaser, der kan fjernes ved kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet kolorektal cancer med levermetastaser, der anses for at være resektable af en generel eller leverkirurg (resecerbarhed kan involvere brug af ablative teknikker til nogle, men ikke alle levermetastaser); de patienter med kendt sygdom uden for leveren er ikke kvalificerede (bortset fra patienter med primære læsioner, der er planlagt til resektion eller uspecifikke lungemetastaser < 1 cm)
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som >= 10 mm med spiral computertomografi (CT) scanning
• Alle linjer af tidligere terapi accepteret; forsøgspersoner med tidligere lever- eller ekstrahepatiske resektioner af metastatisk sygdom vil blive inkluderet
• Forventet levetid på mere end 6 måneder
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin < 1,5 X institutionelle normale grænser (personer med kendt Gilbert syndrom er kvalificerede med total bilirubin < 3,0 mg/dL)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminsyre-pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 3 X institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin inden for normale institutionelle grænser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• Kendt eller bestilt molekylær test for MSI-, BRAF- og KRAS-status

• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter; kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorrheic i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag; følgende aldersspecifikke krav gælder:

  • Kvinder < 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
  • Kvinder >= 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for > 1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for > 1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi)
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Vægt > 30 kg (påkrævet for flad dosis-baseret administration af undersøgelsesmidler)

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående kemoterapi < 2 uger før studiets lægemiddelbehandling og behandlingsrelaterede bivirkninger, der ikke er kommet sig til baseline eller grad 1 (alopeci udelukket); forudgående strålebehandling < 4 uger før studiemedicinsk behandling
• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler
• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarcoidosis syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, gravelitis rheumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]); følgende er undtagelser fra dette kriterium: a) patienter med vitiligo eller alopeci; b) patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonudskiftning; c) enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi; d) patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen; d) patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
• Forsøgspersoner med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af undersøgelseslægemidlet; inhalerede eller topiske steroider og binyrerestatningsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom
• Tidligere eksponering for T-celle checkpoint-hæmmerbehandlinger, herunder durvalumab og tremelimumab
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, interstitiel lungesygdom, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer
• Anamnese med aktiv primær immundefekt
• Kvinder, der er gravide, hvilket inkluderer kvinder med en positiv graviditetstest ved indskrivning eller før administration af undersøgelsesmedicin eller amning, er ikke tilladt i undersøgelsen
• Modtagelse af en levende vaccine inden for 30 dage efter tilmelding til undersøgelsen
• Enhver uafklaret toksicitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >= 2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne: a) patienter med grad > = 2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter konsultation med undersøgelseslægen; b) patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab eller tremelimumab, må kun inkluderes efter samråd med undersøgelseslægen
• Enhver samtidig kemoterapi, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling, samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel
• Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før den første dosis af IP; Bemærk: lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel
• Historie om allogen organtransplantation
• Kendt aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk anamnese, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og tuberkulose [TB] test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt hepatitis B virus [HBV] overfladeantigen (HBsAg) resultat) , hepatitis C eller human immundefektvirus (positive HIV 1/2 antistoffer); patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede; patienter positive for hepatitis C (hepatitis C virus [HCV]) antistof er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV ribonukleinsyre (RNA)
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi eller 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling