Tremelimumab e Durvalumab nel trattamento di pazienti con carcinoma colorettale con metastasi epatiche che possono essere rimosse chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un cancro del colon-retto confermato istologicamente o citologicamente con metastasi epatiche ritenute resecabili da un chirurgo generale o epatico (la resecabilità può comportare l'uso di tecniche ablative per alcune ma non tutte le metastasi epatiche); quei pazienti con malattia nota al di fuori del fegato non sono ammissibili (ad eccezione dei pazienti con lesioni primarie in atto che sono pianificate per resezione o metastasi polmonari aspecifiche < 1 cm)
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come >= 10 mm con tomografia computerizzata spirale (TC)
• Tutte le linee di terapia precedente accettate; saranno inclusi soggetti con precedenti resezioni epatiche o extra-epatiche di malattia metastatica
• Aspettativa di vita superiore a 6 mesi
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale < 1,5 volte i limiti normali istituzionali (i soggetti con sindrome di Gilbert nota sono idonei con bilirubina totale < 3,0 mg/dL)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) = < 3 X limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Test molecolari noti o prescritti per lo stato di MSI, BRAF e KRAS

• Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti in pre-menopausa femminile; le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa; si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

  • Le donne < 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
  • Le donne >= 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione > 1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con ultime mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia)
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Peso > 30 kg (richiesto per la somministrazione a dose fissa degli agenti dello studio)

Criteri di esclusione:

• Precedente chemioterapia <2 settimane prima del trattamento con il farmaco in studio ed eventi avversi correlati al trattamento che non sono tornati al basale o al grado 1 (alopecia esclusa); precedente radioterapia <4 settimane prima del trattamento con il farmaco in studio
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]); fanno eccezione a tale criterio: a) pazienti affetti da vitiligine o alopecia; b) pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con terapia ormonale sostitutiva; c) qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica; d) i pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi ma solo dopo aver consultato il medico dello studio; d) pazienti con malattia celiaca controllata con la sola dieta
• - Soggetti con una condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio; steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive surrenaliche > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
• Precedente esposizione a terapie con inibitori del checkpoint delle cellule T, inclusi durvalumab e tremelimumab
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, malattia polmonare interstiziale, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio
• Storia di immunodeficienza primaria attiva
• Le donne in gravidanza, che includono le donne con un test di gravidanza positivo al momento dell'arruolamento o prima della somministrazione del farmaco in studio, o l'allattamento al seno non sono ammesse allo studio
• Ricezione di un vaccino vivo entro 30 giorni dall'ingresso nello studio
• Qualsiasi tossicità irrisolta di grado >= 2 secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) da una precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e i valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione: a) pazienti con grado > = 2 la neuropatia sarà valutata caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio; b) i pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio
• Qualsiasi chemioterapia concomitante, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro, uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad es. terapia ormonale sostitutiva) è accettabile
• Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima della prima dose di IP; Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile
• Storia del trapianto di organi allogenici
• Infezione attiva nota inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include anamnesi clinica, esame obiettivo e risultati radiografici e test della tubercolosi [TB] in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B [HBV] (HBsAg)) , epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi); i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono idonei; i pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (virus dell'epatite C [HCV]) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposte a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia o 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab + terapia di associazione tremelimumab